孙超主任团队发现：肌少症合并衰弱可增加失代偿期肝硬化患者的死亡风险

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流平台。

“肝研撷萃”第九期，孙超主任团队对其团队发表于Therapeutic Advances in Chronic disease的一篇学术成果进行分享，以启迪临床。

作者：郭高越 李超群 惠洋洋

审校：姜葵 孙超

作者单位：1. 天津医科大学总医院消化内科；2. 天津市河西医院内科

研究背景

肝硬化在世界范围内具有较高的发病率和死亡率。据估计，全世界每年大约有200万人死于肝脏疾病，其中100万人死于肝硬化，100万人死于病毒性肝炎和肝癌。肝硬化位于全球最常见死因的第11位，在45-64岁的人群中与肝脏恶性肿瘤并列第三[1]。

肝硬化是一种终末期的病理改变，由于慢性肝脏炎症引起肝细胞受损坏死、弥漫性纤维化，继而正常的肝结构被再生结节所取代，最终导致肝衰竭。由于肝硬化反复进展且受多因素影响，在不同的疾病发展阶段会出现多种并发症。在临床诊疗中肌少症和衰弱已引起人们的关注，通过早期诊断和有效治疗，能够得到逆转。此外，有研究证明，肌少症和衰弱是肝硬化门诊和住院患者死亡的独立预测因素。

肌少症和衰弱可能存在叠加的病理生理机制，如慢性炎症、内毒素血症、肠道菌群失调以及内分泌紊乱等。我们课题组既往的研究也表明，在男性肝硬化患者中肌少症与多维衰弱相关[2]。Alexopoulos等人的一项队列研究纳入115名平均MELD评分为12分的肝硬化患者，结果表明肌少症和衰弱同时存在与二者单独存在的患者死亡率相近[3]，但尚不清楚该研究是否使用了骨骼肌指数（SMI），并通过肝脏特异性的SMI截断值来诊断肌少症。此外，肝脏衰弱指数（LFI）是躯体衰弱的特异性指标，更适合于门诊筛查和随访。基于上述问题，我们对住院肝硬化患者合并肌少症和衰弱的长期生存情况进行了探讨。研究成果“Sarcopenia and frailty combined increases the risk for mortality in patients with decompensated cirrhosis”于2022年7月发表在Therapeutic Advances in Chronic disease。

研究方法

本研究纳入221例失代偿期肝硬化患者进行队列研究，回顾性分析患者2年的生存情况。

纳入标准：年龄>18岁，根据肝活检、影像学检查、病史和/或实验室检查（血小板计数/白蛋白/胆红素）确诊为肝硬化失代偿期的患者。

排除标准：合并肝细胞癌或肝外恶性肿瘤、住院时存在慢加急性肝衰竭、招募前三个月无CT扫描结果、严重肝性脑病（HE）、肝移植和拒绝随访患者。

住院肝硬化患者的身体和认知功能会发生一过性改变，这可能会影响LFI的信度和效度，所以我们选择改良版卡罗来纳衰弱指数（CFI）来对多维衰弱进行评估。CFI属于自我报告式的问卷调查，包含涉及多方面的36个项目，填写10项及以上的视为有效，问卷要求在入院后48小时内完成。衰弱指数为问卷得分与问卷完成项目数之比。例如，一个患者在完成全部36个项目后获得11分，其衰弱指数为0.31（11/36），在完成12项后获得6分，其衰弱指数为 0.5（6/12）。衰弱指数>0.38时为衰弱，≤0.38时为非衰弱。

通过CT扫描图像测量第三腰椎（L3）水平的骨骼肌含量并用相关软件计算SMI。SMI为L3平面腰大肌、竖脊肌、腰方肌、腹横肌、腹内斜肌、腹外斜肌及腹直肌肌肉面积总和/身高的平方（cm2/m2）。肌少症的定义是男性SMI<46.96 cm2/m2，女性<32.46 cm2/m2。由于本研究有较大比例的肝硬化患者合并腹水，考虑到液体潴留对体重的影响，故通过干体重计算BMI进行校正。

根据是否存在肌少症和衰弱，将患者分为四组：肌少症衰弱组（SF，n=13）；肌少症非衰弱组（SN，n=35）；衰弱非肌少症组 （NF，n=19）；非肌少症非衰弱组（NN，n=154），见图1。

图1 文章的图片摘要

研究结果

在本研究中，患者中位年龄为63岁（IQR：57，68），以女性为主（53.8%），MELD评分中位数为9分（IQR：6，12），大部分患者为CTP B/C级（70.1%）。并发食管胃底静脉曲张（GEV）155例，腹水133例，静脉曲张出血75例，感染29例，HE 14例。合并高血压60例，糖尿病53例，心血管疾病32例。在整体队列中21.7%的患者诊断为肌少症，14.5%的患者诊断为衰弱。

肌少症和衰弱相互关联，所以我们研究了衰弱患者在肌少症组和非肌少症组中的分布情况（图2）。结果显示两组患者中衰弱的发生率有显著差异，衰弱在肌少症患者中更为常见（27.1% vs 11%，p=0.009）。但是在非肌少症患者中也有11%的个体存在衰弱状态。

图2 肌少症组和非肌少症组的衰弱分布比例

在SF组中，患者的血钠、白蛋白水平低，NLR升高，MELD评分高，CTP B/C级比例高。肝硬化并发症（静脉曲张出血、HE、感染和腹水）在各组之间有显著差异，这也说明SF组的病情程度较其他组更为严重。

生存分析显示组间生存曲线有显著差异，SF组的死亡率最高（图3）。在研究对象中，SF组的肝硬化患者较其他组的肝硬化患者，全因死亡率明显上升。

图3 失代偿期肝硬化患者合并肌少症和衰弱的2年生存曲线

我们在单因素分析的基础上进一步建立了两个多因素Cox回归模型（表1），模型均显示SF是2年死亡的独立危险因素。在模型1中SF组的HR为2.604（95%CI：1.023，6.630）；在模型2中SF组的HR为4.294（95%CI：1.766，10.439）。

表1 肝硬化患者2年死亡率的多因素Cox回归分析

模型1纳入腹水、白蛋白、MELD评分、SF、钠、WBC、NLR、酒精性肝硬化和BMI；模型2纳入CTP评分、肌酐、SF、钠、感染、NLR、酒精性肝硬化和BMI。

讨论与总结

本研究中，我们旨在评估住院肝硬化患者合并肌少症和衰弱对全因死亡率的影响。在整体队列中，14.5%的个体存在衰弱状态，这与Deng等人报道的比例相似（19%的患者经LFI诊断为衰弱）。在另一项研究中，肝硬化患者衰弱的患病率为18-43%[4]。所以本队列中衰弱患者的比例相对较低，这可能是应用不同的评估指标，以及多维衰弱与躯体衰弱的构成要素不同导致的结果。

本研究中有21.7%的个体被诊断为肌少症，这一比例与国内Zeng等人的多中心研究结果（肌少症患者占比22.5%）非常接近[5]。上述研究中肌少症的L3-SMI截断值男性为44.77 cm2/m2，女性为32.50 cm2/m2，这也与我们的取值相近。此外，我们报道的肝硬化患者肌少症患病率低于既往研究（30-70%），这可能是因为应用的界值、测量的解剖部位或者研究设计等的不同。Tandon等人也指出，对所有人群使用单一的界值并不合适，基于西方数据的诊断标准会导致亚洲人群中肌少症患病率过高。

临床生化指标（如BMI、钠、白蛋白、肌酐和NLR）在各组间存在差异，SF组患者与SN或NF组相比，BMI、钠和白蛋白水平更低、NLR更高。此外，与SN或NF组相比，MELD评分和CTP分级在SF组差异更明显。随后在评估生存状况时，我们发现SF组的死亡风险高出NN组3-4倍。

对肌少症进行分层研究，结果显示27.1%的肌少症患者存在衰弱状态。这表明衰弱和肌少症的病理状态可以同时存在。值得注意的是，部分非肌少症患者（11%）也存在衰弱。也就是说，没有肌少症并不意味着不存在衰弱状态。这一发现强调了肌少症和衰弱虽有着共同的驱动因素，但也属于不同的身体健康异常。在本次研究中，衰弱是通过衰弱指数来定义的，该指数评估了衰弱的多个构成要素（IADL评分、身体机能、跌倒、疲劳、抑郁、药物使用、共病、视觉/听觉障碍、体重下降和社交活动受限）。这种衰弱状态的评估是全面且多维度的，涵盖了肌少症或躯体衰弱未能反映的部分，这可能是部分非肌少症患者存在衰弱状态的原因。

综上所述，本研究首次报道了住院肝硬化患者合并肌少症和衰弱对全因死亡率的影响。结果表明对于失代偿期肝硬化患者，合并肌少症和衰弱比二者单独存在死亡风险更高。另外，在非肌少症患者中也可能存在多维衰弱，因此针对此类特殊人群制定相应的治疗策略尤为重要。

参考文献 上下滑动查看

[1] Asrani SK, Devarbhavi H, Eaton J and Kamath PS. Burden of liver diseases in the world. J Hepatol 2019; 70: 151-71.

[2] Feng H, Wang X, Mao L, Yu Z, Cui B, Lin L, et al. Relationship between sarcopenia/myosteatosis and frailty in hospitalized patients with cirrhosis: a sex-stratified analysis. Ther Adv Chronic Dis 2021; 12: 20406223211026996.

[3] Alexopoulos T, Vasilieva L, Kontogianni MD, Mani I and Alexopoulou A. Letter: patients who have both sarcopenia and frailty have similar prognosis to those with either condition separately. Aliment Pharmacol Ther 2021; 54: 981-82.

[4] Tandon P, Montano-Loza AJ, Lai JC, Dasarathy S and Merli M. Sarcopenia and frailty in decompensated cirrhosis. J Hepatol 2021; 75 Suppl 1: S147-S62.

[5] Zeng X, Shi ZW, Yu JJ, Wang LF, Luo YY, Jin SM, et al. Sarcopenia as a prognostic predictor of liver cirrhosis: a multicentre study in China. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2021

第一作者简介

郭高越

天津医科大学八年制临床医学专业，本科在读。以第一作者身份发表SCI文章2篇，目前研究方向为慢性肝病与营养不良、肌肉减少症和衰弱之间的关系。

通讯作者简介

孙超 主任

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员，中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专业委员会委员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委、2021年度杰出编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会，Frontiers in Pharmacology/ Mediators of Inflammation客座编辑。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章近50篇，他引590余次，h指数14，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

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