肾癌患者靶向治疗相关主要不良心血管事件

iCardioOncology

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前言

肾细胞癌（ renal cell carcinoma ， RCC ） 简称肾癌，是泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤， 占肾恶性肿瘤的 80% ~ 90% 。 据调查，肾细胞癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，仅次于膀胱肿瘤。 根据 GLOBOCAN2020 全球癌症统计数据， 2020 年，全球肾细胞癌的发病率居恶性肿瘤第 14 位，低于泌尿系统的前列腺癌及膀胱癌，死亡率居第 15 位。

本文比较了接受靶向治疗的RCC患者与细胞因子治疗的RCC患者的主要不良心血管事件（MACE）发生率。

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方法

利用台湾地区医保研究数据库 （ NHIRD ） ，对 2007 年至 2018 年接受过靶向治疗（舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、依维莫司或 替西罗莫司 ）或细胞因子治疗（白细胞介素 -2 或干扰素 - γ ）的晚期 RCC 患者进行回顾性队列研究。

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结果

患者特征

共纳入2785例RCC患者，其中2257例（81.0%）接受靶向治疗，528例（19.0%）接受细胞因子治疗。大多数患者（73%）为男性。其余患者特征可见表1。

MACE发生率与死亡风险

靶向治疗组MACE发生率明显高于细胞因子治疗组（表2）。靶向治疗组心肌梗死、缺血性脑卒中、心力衰竭的发生率始终高于细胞因子治疗组，但差异无统计学意义。靶向治疗组心血管（CV）死亡发生率明显高于细胞因子治疗组，两组间全因死亡率相似。

调整竞争风险（非CV死亡）后，靶向治疗组MACE和CV死亡风险始终高于细胞因子治疗组（图2）。

靶向治疗组患者中位总生存期为13.0个月，而细胞因子治疗组患者中位总生存期为8.0个月（表3）。

MACE亚组分析

在亚组分析中，接受靶向治疗的患者发生MACE的风险均高于接受细胞因子治疗的患者（图3）。

靶向治疗组根据血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR TKI）与mTOR抑制剂进行分类，其MACE风险均高于细胞因子治疗组，在mTOR抑制剂亚组中更为明显。

不同靶向治疗组间的MACE发生率

应用不同VEGFR TKIs和mTOR抑制剂治疗的患者的MACE风险存在显著差异（图4）。替西罗莫司或索拉非尼治疗组MACE发生率高于舒尼替尼治疗组（表4）。

靶向治疗组MACE危险因素的多变量分析

多因素分析显示，年龄、缺血性脑卒中、静脉血栓栓塞症、心房颤动、心力衰竭等因素与靶向治疗组MACE风险升高独立相关（表5）。

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小结

VEGR有助于增加人体内一氧化氮和前列环素（具有血管扩张作用）的水平，并抑制内皮素-1（具有收缩血管作用）的产生。如果VEGR功能受损，血压就会上升。因此，VEGFR-TKI会导致高血压频发，通常较多发生在开始治疗的头两个月内。此外，微血管中毛细血管密度下降以及肾脏的血管内皮细胞损伤也与高血压的发生有关。另外，还观察到其他的心血管毒性，例如心肌损伤，心力衰竭，血栓栓塞和QT延长等。在对癌症患者的荟萃分析中，VEGFR-TKI也被认为是心力衰竭和血栓栓塞的危险因素。

总而言之，本研究显示，与细胞因子治疗相比，接受靶向治疗的晚期RCC患者的MACE发生率，尤其是CV死亡风险显著升高。对于接受靶向治疗的患者，年龄≥65岁、缺血性脑卒中、静脉血栓栓塞、心房颤动、心力衰竭等5个独立危险因素与MACE风险增加相关。这些发现可为晚期RCC患者接受靶向治疗前进行CV风险评估提供参考。

本研究具有一定局限性。首先，有基线CV危险因素的患者可能更容易被监测出CV毒性；第二，由于靶向治疗亚组的样本量相对较小，无法对MACE风险评估模型中的协变量进行调整；第三，细胞因子治疗组与靶向治疗组之间可能存在固有的整体生存差异；第四，NHIRD数据库缺乏体重指数、吸烟等因素的数据；第五，没有对那些不需要住院的患者进行评估；第六，靶向治疗的疗程相比细胞因子治疗组较长，可能影响了临床疗效；第七，本研究将VEGFR TKIs和mTOR抑制剂同时纳入靶向治疗组，但VEGFR TKIs和mTOR抑制剂的毒性机制可能不同；最后，癌症治疗的处方药物信息可能无法反映实际使用情况。

【参考文献】

Chen DY, Liu JR, Tseng CN, Hsieh MJ, Chuang CK, Pang ST, Chen SW, Hsieh IC, Chu PH, Chen JS, Wen-Cheng Chang J, Huang WK, See LC. Major Adverse Cardiovascular Events in Patients With Renal Cell Carcinoma Treated With Targeted Therapies. JACC CardioOncol. 2022 Jun 21;4   （   2   ）   :223-234. doi: 10.1016/j.jaccao.2022.05.002. PMID: 35818552; PMCID: PMC9270629.    

图文设计：三度医学 CtrlZ

排版编辑：三度医学 May

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