围手术期麻醉用药对术后睡眠影响的研究进展

李露1 赵悦1 李燕1 孙磊1 程伟2

1徐州医科大学麻醉学院，徐州 221004；2淮安市第一人民医院麻醉科，淮安 223300

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(6):635-340.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210525-00572

REVIEW ARTICLES

【综述】

睡眠是人类的高级生理活动，机体的功能恢复及中枢神经系统正常功能的维持都离不开良好的睡眠。研究报道，大部分患者在术后都经历了睡眠‑觉醒紊乱（sleep‑wake disorders, SWD）[1]，常表现为睡眠结构及主观睡眠质量的改变或睡眠中出现异常行为。SWD常增加谵妄、痛觉过敏、发作性低氧血症等不良事件的发生，导致循环不稳定、免疫功能受抑等，进而影响患者的术后康复[2‑4]。

研究证实，围手术期常用的麻醉药物通过作用于睡眠‐觉醒环路，影响患者术后睡眠结构和质量，导致了SWD的发生。围手术期全身麻醉药物的使用可能是术后SWD的独立危险因素之一[5]。因此，本文探讨睡眠‑觉醒机制及术后睡眠现状，从麻醉药物、镇静药物、镇痛药物等角度综述围手术期常用药物对术后睡眠的影响及其潜在机制，为术后SWD的防治提供初步参考。

1 睡眠‑觉醒紊乱概述      

1.1　生理睡眠模式及睡眠‑觉醒机制

1.1.1　生理睡眠模式

正常的生理睡眠由非快速眼动（non‑rapid eye movement, NREM）睡眠和快速眼动（rapid eye movement, REM）睡眠周期性交替出现组成，每个夜晚进行4~6次循环。NREM分为3个阶段，分别为N1浅睡眠期、N2中度睡眠期（出现特征性的睡眠纺锤波或者K‑复合波）、N3深度睡眠期［也称慢波睡眠（slow wave sleep, SWS）］，分别占总睡眠时长的2%~5%、45%~55%、15%~20%。REM睡眠占睡眠总时长的20%~25%，此期常伴快速眼球运动及骨骼肌失张力的出现。NREM睡眠促进体力恢复及脑内代谢废物的清除，而REM睡眠对学习、记忆及精力的恢复至关重要。

1.1.2　睡眠‑觉醒相关机制

目前认为睡眠和觉醒的调控最终是通过脑内含不同化学物质的各个神经元来实现的。在睡眠与觉醒系统中，睡眠‑觉醒转换是一个类似“跷跷板”的相互抑制模式[6]。觉醒系统的激活能抑制促眠神经元，去除对觉醒系统的抑制将有利于维持觉醒状态的稳定，反之亦然。

与觉醒有关的脑区及投射系统主要包括：① 脑干网状结构（最重要，谷氨酸为主要神经递质）；② 脑桥蓝斑去甲肾上腺素能系统；③ 低位脑干的中缝背核5‑羟色胺能系统；④ 脑桥头端被盖胆碱能神经元；⑤ 中脑黑质多巴胺能系统；⑥ 前脑基底部胆碱能系统；⑦ 结节乳头核组胺能神经元和下丘脑外侧区的增食因子能神经元。与睡眠有关的脑区主要包括促NREM脑区及促REM脑区。促NREM脑区包括腹外侧视前区（ventrolateral preoptic area, VLPO）、脑干促眠区（上行抑制系统）、间脑促眠区、前脑基底部促眠区等。以VLPO最为重要，其中存在的大量促眠神经元发出神经纤维投射到促觉醒脑区，抑制觉醒活动，产生NREM睡眠，主要递质为γ‑氨基丁酸（gamma‑aminobutyric acid, γ‑GABA）。此外，VLPO还接受视交叉上核投射纤维传递的昼夜节律信息调节睡眠。促REM脑区主要包括脑桥头端被盖胆碱能神经元（REM‑on神经元）、脑桥蓝斑去甲肾上腺素及中缝背核5‑羟色胺能神经能系统（REM‑off神经元）。REM睡眠的发生和维持可能受控于REM‑off神经元和REM‑on神经元之间的相互作用。

与觉醒相关的神经递质或调质主要有儿茶酚胺类、乙酰胆碱、食欲素、谷氨酸、组胺等。而与慢波睡眠相关的神经递质或调质主要包括5‑羟色胺、腺苷、γ‑GABA、致炎细胞因子及前列腺素D2等。

1.2　术后睡眠现状

SWD可能会影响患者术后恢复。在一项对全膝关节置换术患者的研究中发现，SWD的发生与患者术后3个月的膝关节功能受限有关[7]。此外，既往研究证实，术后SWD会增加发作性低氧血症及术后心血管意外事件的发生，改变患者精神状态，甚至影响认知[8]。因此，改善患者术后睡眠对其康复有深远影响。

患者在术后常抱怨总睡眠时间减少、觉醒次数增加、睡眠质量下降、噩梦频发。这在多导睡眠图上通常表现为夜间严重的睡眠剥夺、睡眠片段化及SWS和REM睡眠减少或丧失。约1/4的患者在术后15 d时仍诉睡眠不足，其中需要通过药物治疗来改善睡眠的达24%。调查结果显示，目前我国62.5%合并外科疾病的患者在住院期间出现了SWD，其中持续4 d出现睡眠问题的患者可达23%。老龄患者，妇科、胸科及骨科手术患者术后SWD的发生率显著高于其他年龄和术种的患者。既往研究表明，70%以上的肺癌手术患者围手术期出现了睡眠问题[9]。一项临床研究报道显示，行腹腔镜妇科手术的患者术后SWD发生率甚至可高达95%[10]。

2 麻醉用药对术后睡眠的影响及机制     

2.1　麻醉药物

2.1.1　静脉麻醉药物——丙泊酚

研究表明，在丘脑‑皮质系统中，慢波和纺锤波相关的超极化与GABA受体（包括GABAA与GABAB受体）的参与密不可分[11]。γ‑GABA能的传递先是通过抑制觉醒系统，再诱发、调节和稳定以丘脑‑皮质爆发性放电为基础的纺锤波和慢波活动，从而参与慢波睡眠基本的诱导和维持。作为GABAA受体激动剂，丙泊酚主要通过增加SWS睡眠、抑制REM睡眠来改变睡眠结构[12]。一项针对猿猴进行麻醉的研究也报道，丙泊酚能够引起猿猴在NREM睡眠期间的意识丧失[13]。另一项研究表明，氟马西尼可以阻断丙泊酚注入大鼠内侧视前区诱导产生的睡眠，这提示丙泊酚与γ‑GABA‑苯二氮卓类（benzodiazepines, BDZ）受体复合物可能存在相互作用。

临床常用剂量的丙泊酚可以轻度抑制由中枢兴奋性谷氨酸受体‑N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体（N‑methyl‑D‑aspartic acid receptor, NMDAR）介导的内嗅皮质和脊髓多突触的兴奋性传递，其中丙泊酚激活促眠神经元、导致意识消失的过程也离不开VLPO核团中非促眠神经元的参与。此外，丙泊酚还干扰围手术期食欲素和褪黑素的分泌[14]，从而加剧机体术后睡眠‐觉醒周期的紊乱。

在一项关于无痛胃肠镜检查的研究中，术前睡眠良好的患者使用丙泊酚静脉麻醉后，自诉术后1周的睡眠质量下降，并在术后1个月左右才完全恢复正常[15]。Gardner等[16]对被睡眠剥夺了10 h的果蝇持续输注丙泊酚或安慰剂6 h后发现，与对照组相比，丙泊酚组果蝇的睡眠恢复显著延迟。但也有研究报道，丙泊酚可以缓解失眠患者的睡眠负债，在一定程度上改善失眠症状[17]。

目前大部分研究认为丙泊酚会破坏睡眠结构，但对于术前存在SWD患者的睡眠影响尚有争议，同时是否因急性睡眠剥夺和慢性睡眠剥夺不同而产生不同的影响，也还需要未来研究证实。

2.1.2　吸入麻醉药

吸入麻醉药主要作用于中枢神经系统多个靶点来产生效应，包括激活GABAA受体、抑制NMDAR、阻断超极化的环核苷酸门控通道与丘脑内双孔钾通道等。除上述GABAA可介导纺锤波与慢波的超极化，同时，特殊的谷氨酸受体在SWS时被激活，参与了爆发性放电，且这种爆发性放电与SWS中椎体神经元的爆发性放电相似[18]。这或许部分解释了在动物实验中单独应用异氟醚而不进行手术时会导致NREM睡眠由深度（Ⅲ期和Ⅳ期）向轻度（Ⅰ期和Ⅱ期）迁移这一现象。研究者还发现，单独应用异氟醚麻醉不会影响REM睡眠，但如果实施了外科手术，REM睡眠则会出现早期抑制而后反弹的现象[19]。

研究发现，IL‑1、IL‑6、TNF‑α等炎症因子可兴奋视前区睡眠活性神经元，促进NREM而抑制REM[20]。在Irwin等[21]关于72项研究的Meta分析中，IL‑6、C反应蛋白的急性升高介导了睡眠紊乱的形成，这表明手术本身所带来的炎症反应也参与了术后SWD的发生。此外，张灏[22]研究发现，吸入麻醉药介导的睡眠紊乱与脑G蛋白信号调节因子/G蛋白α2亚单位/环磷酸腺苷通路的参与有关。吸入麻醉药还可以通过改变生物钟基因（PER2及CRY1等）的表达、活化下丘脑增食因子神经元在夜间的活性来改变睡眠‑觉醒的节律。

在一项以婴儿为观察对象的研究中，丙泊酚与七氟醚虽然都导致了患儿术后2周内的SWD，但相较丙泊酚，七氟醚对其睡眠影响更小[23]。一项关于老年患者的研究也报道，七氟醚能够延长老年患者术后早期总睡眠时间，改善睡眠质量[24]。但与之相反的是，在针对成年非老年患者的研究中，使用七氟醚麻醉的患者，术后睡眠连续性及睡眠效率较丙泊酚组均明显下降[25]。对于行腹腔镜手术的成年患者而言，七氟醚对REM睡眠影响更甚，患者术后做梦明显增多[26]。上述研究提示七氟醚对不同年龄段患者术后睡眠存在不同的影响，可能加剧成年非老年患者术后SWD的发生而改善小儿及老年患者术后睡眠，这种差异可能与不同年龄段脑内神经元发育及功能状态的改变有关，其具体机制尚待进一步研究。

2.1.3　静脉麻醉药物——氯胺酮

氯胺酮是一种高亲和力、非竞争性的NMDAR拮抗剂，与睡眠调节机制密切相关。氯胺酮首先通过阻断NMDAR对γ‑GABA能中间神经元的反常兴奋效应，导致锥体神经元的去抑制，并伴有谷氨酸释放和爆发，增加兴奋传递和脑源性神经营养因子释放，最终导致细胞信号级联的激活，增加SWS活动及振幅（目前认为皮质脑源性神经营养因子灌注增加了突触强度，这有助于SWS的产生）[27]。

研究报道，尽管氯胺酮增加了额叶皮质和基底节高频同步，与REM神经活动类似，但却并不引发迟缓和快速眼动的发生[28]。在动物实验中，亚麻醉剂量的氯胺酮可抑制REM睡眠，增加γ高频振荡，改变γ相振幅耦合动力学[29]。这也可以用来解释在临床研究中的发现：与未使用氯胺酮麻醉的17例烧伤患儿相比，23例使用氯胺酮麻醉的患儿术后REM睡眠显著减少[30]。然而尽管部分研究表明即使亚麻醉剂量的氯胺酮也会破坏睡眠结构，但在一项关于行腹部手术患者的临床研究中，氯胺酮联合小剂量芬太尼可以有效减轻术后疼痛，同时改善患者睡眠质量[31]。这可能是因为，对手术患者而言，氯胺酮通过辅助镇痛来改善术后睡眠这一效应可能远超过了其本身对术后睡眠的破坏。此外，在抑郁症患者中，氯胺酮可能改善其睡眠。研究报道，氯胺酮增加了治疗性抑郁症患者的总睡眠时间、SWS和REM睡眠[32]。关于氯胺酮对术后患者睡眠的影响，仍需要更多研究进一步探索。

2.2　镇静药物

2.2.1　咪达唑仑

咪达唑仑在所有传统BDZ药物中半衰期最短，具有顺行性遗忘、镇静、催眠、抗惊厥等作用。γ‑GABA‑BDZ受体复合物在视交叉前区浓度很高，是BDZ药物公认的分子靶点。目前认为BDZ主要通过作用于下丘脑视前区共同的神经解剖位点，通过γ‑GABA抑制性神经元诱导“睡眠”的产生。研究表明，传统BDZ主要通过缩短睡眠潜伏期、减少觉醒及增加总睡眠时长来改善失眠[33]。相较巴比妥类，BDZ轻度抑制REM睡眠，强烈抑制SWS[34]。在一项多导睡眠图的研究中，BDZ增加了老年失眠患者的N1睡眠比例，但减少了SWS及REM睡眠[35]。但关于静脉使用氟马西尼拮抗后咪达唑仑对术后睡眠影响的临床研究尚未见报道。

2.2.2　右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）

Dex作为α2肾上腺素能受体激动剂，其镇静催眠机制主要是激动脑干蓝斑上的α2受体，通过内源性促眠通路，抑制去甲肾上腺素的释放，进而促进VLPO释放γ‑GABA和甘丙肽，抑制结节乳头核释放组胺，维持NREM 3期的自然睡眠。

有研究报道，术中泵注小剂量Dex（0.2~0.4 μg·kg−1·h−1）可增加N2期睡眠、减少N1期睡眠、提高睡眠的连续性与睡眠效率，对改善术后睡眠质量有“预处理”作用，从而减少术后严重睡眠障碍的发生[36]。在ICU中不论是行机械通气还是不使用机械通气的患者，夜间注射镇静剂量的Dex均可以通过改善睡眠效率及N2期的睡眠状态从而改善主观睡眠质量。但Chamadia等[37]研究发现，Dex可以增加NREM的N2期睡眠，但也减少REM睡眠，且Dex导致睡眠结构改变后的恢复性睡眠往往维持在相对较低的水平。在Garrity等[38]研究中，Dex也表现出了对睡眠结构的负面影响。目前认为，Dex对术后短期主观睡眠质量有改善作用，但对睡眠长期的影响仍然存在争议。

2.3　镇痛药物

2.3.1　阿片类药物

阿片类药物是围手术期广泛使用的镇痛药物，而睡眠的启动和维持与内源性阿片肽的参与密切相关。内源性阿片肽在空间上不仅分布于参与NREM睡眠调节的脑区(孤束核、视交叉前区等），同时在生理功能上与调节睡眠的神经递质（如去甲肾上腺素）有着直接的联系。研究发现，阿片肽与血管加压素结合后参与视交叉上核昼夜节律的调节，从而参与睡眠的启动和维持[39]。与睡眠有关的受体主要是μ、δ、κ三个受体，其中μ、δ受体参与了阿片类物质诱导的慢波睡眠的改变。Garzón等[40]对猫的蓝斑核显微注射κ受体激动剂后发现，κ受体激动剂虽然对慢波睡眠总量无明显影响，但却延长了单次慢波睡眠持续的时间。这表明在中枢系统中，阿片类物质引起的SWS增多主要受μ受体调节，而κ受体主要发挥调节睡眠的辅助作用。此外，μ受体激动剂作用于不同的部位可能会产生不同的睡眠结局：直接作用于某些脑区会出现SWS增多，而选择静脉或腹腔注射则导致SWS减少。

围手术期阿片类药物使用即使是短期使用，也会影响睡眠，主要表现为REM潜伏期延长、总睡眠时间显著减少、觉醒次数增加、睡眠总时间和效率下降。一项临床研究报道显示，瑞芬太尼尽管并不抑制夜间褪黑激素的分泌，但仍会显著抑制受试者REM睡眠，也验证了这一观点[41]。在既往研究中，阿片类药物对睡眠结构的破坏呈剂量依赖性，单次低剂量的阿片类物质仅减少SWS，而高剂量则同时减少SWS和REM睡眠[42]。但对于存在疼痛的患者而言，阿片类药物的镇痛作用反而减少了睡眠过程中的觉醒次数、提高了睡眠效率[43]。对手术患者合理使用阿片类药物不仅能缓解术后疼痛，也能改善主观睡眠质量。对大鼠进行REM睡眠剥夺后反而诱导了Orexin系统的衰减，延缓了吗啡耐受的发展[44]。这表明阿片类物质对睡眠的影响是多通路的，但其具体机制尚未完全明确。

2.3.2　非甾体抗炎药（non‑steroidal anti‑inflammatory drug, NSAID）

NSAID通过抑制中枢和外周前列腺素合成、抑制淋巴细胞活性、活化T细胞的分化以及直接作用于伤害性感受器来抑制致痛物质的形成和释放，发挥中等程度的镇痛作用。NSAID影响睡眠主要通过减少前列腺素D2的合成、抑制褪黑素正常的夜间合成高峰、减少正常夜间体温降低发挥作用[45]。急性口服阿司匹林和布洛芬后，健康受试者显示出了睡眠效率的降低和觉醒时间的增加。而关于NSAID改善术后睡眠质量的报道可能系主观疼痛减轻所致。目前对有疼痛经历或手术伤害性刺激的个体，尚无良好的多导睡眠图对照研究。

2.4　其他药物

2.4.1　糖皮质激素类

目前认为糖皮质激素可作用于视交叉上核，引起视交叉上核中主要的昼夜节律起搏细胞mRNA表达水平的改变，从而影响睡眠。健康受试者使用皮质类固醇后，多导睡眠图示REM睡眠减少。使用氢可的松、地塞米松、泼尼松会增加夜间觉醒次数，但皮质类固醇对睡眠的干扰还可能受给药剂量及对受体亲和力差别的影响。对于硬膜外麻醉穿刺时出现神经根损伤症状的患者，在术中及术毕时给予5 mg地塞米松能显著降低炎症反应，改善患者术后睡眠质量。这也表明，围手术期糖皮质激素的使用可能通过抗炎、减少术中阿片类药物使用、减轻术后疼痛、预防术后恶心呕吐等途径来改善术后睡眠质量。但目前关于糖皮质激素对术后睡眠的直接影响仍需要更多的研究来探索。

2.4.2　盐酸戊乙奎醚

盐酸戊乙奎醚对中枢和外周均有较强的抗胆碱作用，因对心率影响小常作为全身麻醉的术前用药。既往研究报道，对于行全髋关节置换术的老年患者而言，术前使用盐酸戊乙奎醚可通过延长睡眠潜伏期、降低睡眠效率、促进睡眠紊乱来干扰患者术后早期睡眠，降低睡眠质量[46]。这可能与其对中枢较强的抗胆碱作用有关，但仍需要更多的研究证实，且不同剂量对术后睡眠影响是否不同也仍需探索。

3 总结与展望      

目前研究发现，麻醉药物对术后睡眠都会产生一定程度的影响。大部分麻醉药物都会破坏睡眠结构，但有些药物（镇痛药物、Dex等）在术后短期内对患者睡眠表现出了改善作用，尚不清楚其对术后睡眠的长期影响。不同麻醉用药在围手术期多因素复合作用下对睡眠的影响仍需进一步探索。

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