续命之光：恒瑞重仓ADC，一剂“后发猛药”

作为当下前沿技术的抗体偶联药物（ADC），一直受到资本和药企的追捧。 国内ADC玩家众多，除了荣昌生物、百奥泰、科伦药业这些经常被提及的热门企业以外，还有不少发展潜力较大的“黑马”，例如恒瑞医药就是其中之一。 根据Insight数据库显示，恒瑞医药是国内拥有ADC管线最多的企业，目前已有8款产品申报临床（7款处于临床阶段，1款SHR-A2102的临床试验申请已于今年6月23日获得NMPA受理）；其次为多禧生物、美雅珂生物（乐普生物子公司）、百奥泰、上海医药等。  

那么，问题来了，究竟恒瑞是通过怎样的ADC布局策略，打造了丰富的研发管线？在竞争激烈的ADC赛道中，这位曾经的“医药一哥”又能否抢得一席之地呢？

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ADC布局策略：“Fast follow”经验再复制

恒瑞医药之所以能抢得“国内最多在研ADC管线”的席位，在于ADC布局策略得当。若想了解恒瑞的ADC布局策略，就不得不提及Kadcyla、SHR-A1201、Enhertu这三款ADC药物。

罗氏研发的Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，T-DM1），于2013年获美国FDA批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。

Kadcyla属于第二代ADC药物，采用人源化单抗、更有效的细胞毒药物，无论是免疫原性的降低还是药效的提升，都优于采用鼠源或嵌合人源化抗体的第一代ADC药物（如Mylotarg等）。

基于此，恒瑞在2011年通过仿造Kadcyla研发了第一款ADC药物SHR-A1201，走的是生物类似药的路线。

虽然采用随机偶联连接方式的Kadcyla，出现脱靶毒性（如药物过早丢失）等问题，但仍凭借优异的疗效获得市场认可，销售额从2013年的2.34亿瑞士法郎增长至2021年的19.82亿瑞士法郎（约21.78亿美元）。

相反，早在2013年就已经进入临床阶段的SHR-A1201，目前仍停留在Ⅰ期临床。

接下来要说的第三款ADC药物，就是被称为“神药”的Enhertu（T-DXd，DS-8201）。

众所周知，ADC药物是由高特异性的单克隆抗体（antibody）与高活性的小分子毒性药物（payload）通过连接子（linker）连接而成。

结构看似简单，设计难度却比较大。采用不同的抗体、不同的连接子、不同的毒素药物，都会影响ADC药物的疗效差异。

随着定点偶联技术的发展，ADC药物迎来了第三次技术变革，其中最具代表性的药物，就是由第一三共和阿斯利康共同研发的Enhertu。

Enhertu属于第三代ADC药物，连接方式变为定点偶联，大大提升了抗体偶联比（DAR）均一性，而且能发挥旁观者效应，杀伤力显著增强，尤其对低表达抗原的癌细胞有更高的疗效。

虽然Kadcyla和Enhertu的抗体部分同为抗Her2靶向药物曲妥珠单抗，但由于小分子、连接子、偶联方式、DAR值等诸多设计的不同，两者的临床试验数据存在极大差异。

根据西南证券研报显示，Kadcyla由曲妥珠单抗和抑制微管聚集的化疗药物美坦新（DM1）经硫醚键连接而成，DAR值约为4；Enhertu采用了四肽连接子，可被细胞中的蛋白酶剪切，而小分子DXd则是一种新型的DNA拓扑异构酶I抑制剂exatecan（依沙替康）衍生物，DAR值约为8。

值得注意的是，虽然两者都是靶向HER2的明星ADC药物，但由于Enhertu具有“旁杀效应”而Kadcyla没有，因此能治疗医学界一直想攻破的Her2低表达患者。

要知道，HER2低表达的乳腺癌患者占比高达45%-55%，存在极大的未满足需求，市场潜力巨大。

只可惜，目前已获批的HER2靶向疗法，无论是单靶向、双靶向疗法，还是新辅助治疗、ADC药物Kadcyla，都仅限于HER2阳性乳腺癌，对应的现存有效治疗方案少。可见，Enhertu的诞生，对于开创新的乳腺癌治疗极具里程碑意义。

正是基于Enhertu表现出的优异疗效，以及DXd系列开发成功率高的考量，目前恒瑞医药通过Fast follow策略开发了多个DXd系列ADC的Me-too类药物。

根据恒瑞披露的ADC药物专利显示，恒瑞与第一三共DXd系列ADC药物具有近乎一致的linker以及payload（依喜替康类似物），区别仅在于在依喜替康类似物酰胺α位引入一个环丙基，微小的改动有望维持原型药物的有效疗效。

目前，恒瑞打造的ADC技术平台，涉及依喜替康ADC、艾日布林ADC、抗体偶联TLR激动剂等，布局的靶点相当丰富，包括HER2、HER3、CEA、PSMA、B7H3、TROP-2、CD79B、Claudin18.2等靶点。

整体而言，恒瑞不仅布局了技术成熟、成功率高且得到市场验证的热门靶点，还包括很多新兴靶点，以求通过打造差异化优势，为后续管线中的ADC药物开发打下坚实基础，从而赢得更大的市场空间。

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“超强劲敌”迅猛降临，后期管线能否“后发制人”？

尽管错失了先发优势，但利用自身最擅长的Fast follow策略、最强的“矛”（强劲的研发团队和快速商业化实力），以及布局更丰富的管线去迎战竞争对手，就是恒瑞“后发制人”的ADC布局策略。

除此以外，恒瑞还凭借十多年积累的研发实力，通过自主研发的ADC技术平台布局了多款自研的ADC管线。

基于此，恒瑞成为了国内ADC管线最丰富的企业，目前已累计有8款产品申报临床，其中有7款进入临床开发阶段，1款SHR-A2102的临床试验申请已获得NMPA受理。

从研发进度看，靶向HER2的SHR-A1811最快，于今年6月16日启动了一项多中心Ⅲ期临床研究：探索该药物对比吡咯替尼联合卡培他滨治疗在晚期阶段接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性。

另外，恒瑞还开展了SHR-A1811针对多个瘤种的多项适应症研发，包括单药治疗晚期非小细胞肺癌患者（Ⅰ/Ⅱ期临床）、单药治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌和结直肠癌患者（Ⅰ期临床）、联合PARP抑制剂氟唑帕利治疗HER2表达的晚期实体瘤患者（Ⅰb/Ⅱ期临床），以及联合（抗HER2靶向药吡咯替尼/HER抑制剂帕妥珠单抗/PD-L1单抗SHR-1316/白蛋白紫杉醇）治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者（Ⅱ期临床）。

从本质上看，SHR-A1811属于Enhertu（T-DXd，DS-8201）的me-too产品。

根据恒瑞公布的资料显示，SHR-1181采用的payload是依喜替康类似物，与DS-8201采用的DXd毒素几近一致，包括linker也极为相近，都是可裂解linker，均能被组织蛋白酶裂解。

两者最大的不同，在于DAR值，DS-8201为7.6，而SHR-1181为5.5。这是由于恒瑞在考虑DS-8201存在的间质性肺病毒性后，对DAR值重新优化，提高了SHR-1181的安全性。

从竞品市场看，HER2 ADC药物的主战场在乳腺癌，目前恒瑞的竞品除了前文提到的Kadcyla和Enhertu以外，还包括荣昌生物的维迪西妥单抗（III期）、东曜药业的TAA013（III期）、浙江医药/新码生物的ARX788（II/III期）、科伦博泰的A166（II期）等。

其中，Kadcyla已经于2020年1月在国内获批上市，当年IQVIA抽样销售额为907万元，2021年中国PDB样本医院销售额约2000万元，但目前尚未纳入医保；

Enhertu在中国的上市申请已经于2022年3月获NMPA受理并被纳入优先审评，预计年内获批。面对Enhertu优异的疗效和猛烈的攻势，罗氏已采取对Kadcyla大幅降价来应对市场竞争。

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前期管线：竞争程度不一，仍需加快研发进度

总体而言，在双抗和ADC两项前沿技术的布局上，恒瑞医药将重心放在了ADC上。而在诸多ADC管线中，仅有SHR-A1811研发进度最快，其余均处于临床早期开发阶段。

其中，靶向HER2的SHR-A1201无疑要面临激烈的竞争，其余已公布靶点的ADC管线，分别是靶向c-MET的SHR-A1403、靶向Claudin18.2的SHR-A1904、靶向CD79b的SHR-A1912、靶向Trop2的SHR-A1921，目前竞争程度不一。

SHR-A1403是国内首个进入临床阶段的c-MET ADC药物，适应症为晚期实体瘤，目前处于Ⅰ期临床，并于2017年1月获批在美国开展临床试验。

从结构来看，SHR-A1403的抗体部分，采用了IgG2亚型人源化抗c-MET的单克隆抗体来降低毒性、提高药物的安全性；Linker部分采用了不可剪切型的连接子ATPPA，从而降低系统毒性和旁观杀伤效应；Payload选择了细胞渗透性较差的新型毒素SHR153024，降低因毒素引起的系统毒性；DAR值为1.7-2.3。

据资料显示，在临床前动物试验中，SHR-A1403在肝癌、肺腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞系中显示出抗肿瘤活性，ADC相比对照组和裸抗体组显示出更加强大的抑制肿瘤生长的能力，未来有在多癌种的临床试验中实现抗肿瘤效果的潜力。

c-MET是肺癌的新型靶点，在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发突变时的占比约2%-4%，同时有超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET突变而产生了耐药。目前尚未有靶向c-MET的抗体药物上市。

目前，与恒瑞同靶点的ADC竞品，包括艾伯维的Telisotuzumab vedotin（Teliso-v，ABBV-399）、MedImmune的TR1801（国外Ⅰ期）、荣昌生物的RC108（国内Ⅰ期）。

其中，劲敌主要是艾伯维的ABBV-399，于2022年1月获得美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展、c-Met过表达的晚期/转移性表皮生长因子受体（EGFR）野生型非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，目前国外已推进至Ⅲ期临床，国内处于Ⅱ期临床。

根据艾伯维公布的Ⅱ期研究结果显示，ABBV-399在c-MET过表达的非小细胞肺癌患者的治疗中，具有非常出色的潜力。

另外，恒瑞的Claudin18.2 ADC药物SHR-A1904，正在开展晚期胰腺癌、晚期实体瘤两项适应症研发，均处于Ⅰ期临床，竞品主要是乐普生物/康诺亚的CMG901，适应症为实体瘤，同样处于Ⅰ期临床。

CD79b ADC药物SHR-A1912正在开展B细胞淋巴瘤适应症研发，处于Ⅰ期临床；Trop2 ADC药物SHR-A2009正在开展晚期或转移性实体瘤适应症研发，处于Ⅰ期临床，竞争比较激烈。

目前，海内外Trop2 ADC研发项目中，进度最快的是云顶新耀向Immunomedics公司（后被吉利德收购）引进的全球首款Trop-2 ADC药物Trodelvy（戈沙妥珠单抗），已经于今年6月7日获国家药监局批准上市，用于治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。

另外，科伦药业旗下科伦博泰的SKB264（国外Ⅲ期、国内Ⅱ期）、阿斯利康/第一三共的DS-1062（III期临床）、君实生物/多禧生物的DAC-002（I期临床）、复旦张江的FDA018（I期临床）等Trop2 ADC项目也在加速追赶当中。

结语：整体来看，恒瑞医药虽然错失了在ADC赛道上的市场先发优势，但目前也通过延续“Fast follow”和自主研发相结合的策略布局了国内最丰富的ADC药物管线。

展望未来，凭借十几年积累的技术底蕴、强劲的营销团队，以及某些竞争尚未激烈或具备差异化优势的ADC药物，或许恒瑞医药能在ADC赛道上抢得一席之地。

参考资料：

1.《生物医药行业新药周观点：Me-too第一三共，恒瑞医药布局多个不同靶点ADC药物》，安信证券

2.《恒瑞海外子公司Luzsana管线梳理：海外扩张新进程》，Antibody Research

3.各公司财报、公告、官网

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