未来前列腺癌主流治疗是局部消融，而不是机器人手术

前列腺癌的局部消融

前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因。随着 1990 年代早期 PSA 的引入，前列腺癌在早期发现的频率更高，随后过度诊断和过度治疗的增加，因为这些男性中的许多人可能患有惰性癌症。然而，目前还没有临床试验可以准确区分患有惰性癌症、影响生活质量或因癌症进展而缩短预期寿命的男性。尽管技术和技术有所改进，已建立治疗方案，例如根治性前列腺切除术和放射治疗，但尿失禁和勃起功能障碍仍然影响一些男性的生活质量。局部消融治疗可能适用于不适合主动监测或希望接受治疗的中低风险前列腺癌患者。这种方法选择性地治疗前列腺内的一个或多个肿瘤，同时保留正常组织。为此目的使用了不同的能源；冷冻消融、高强度聚焦超声( HIFU )、光动力疗法和激光消融。虽然冷冻手术在美国已上市，但其他手术仍在研究中，大多数仍被认为是实验性的。      
前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因。自引入 PSA 以来，出现了逐渐向下的迁移，更多的新病例表现为临床局限性、低体积、低级别疾病。当疾病局限于前列腺时，90% 的前列腺癌被发现 。根治性前列腺切除术 (RP) 和放射治疗 (RT) 旨在治疗整个前列腺和精囊。主要副作用包括尿失禁和勃起功能障碍，分别为 5-20% 和 30-70%  。虽然这些后遗症随着技术和技术的改进而减少，但这些发病率对生活质量有重大影响。PSA 有助于降低过去十年中观察到的前列腺癌死亡率，但同时增加了对潜在临床意义不大的癌症的检测，导致一些男性过度诊断和过度治疗 。估计前列腺癌的过度治疗率至少为 30 %  。男性可能因早期的、潜在的临床无意义的疾病而受到过度治疗，他们面临着因治疗而导致终生疾病的风险。近年来，局部治疗 (FT) 已成为早期前列腺癌的一种新的替代治疗方法。FT 包括完全消融前列腺内具有临床意义的癌症病灶，同时保留正常组织、尿道括约肌和神经血管束，以尽量减少副作用。为 FT 选择合适的候选人对临床医生提出了挑战。前列腺活检和更新的成像技术已被用于帮助选择可能从局部治疗中受益的局部疾病个体。  冷冻疗法、高强度聚焦超声 (HIFU)、激光消融和光动力疗法 (PDT) 是目前正在研究的消融方式。

局部治疗的诊断和患者选择

虽然局部治疗的概念很简单，但它的应用带来了一些挑战，包括最佳患者选择；重要癌症病灶的定位、可视化和表征；准确引导待治疗区域的烧蚀能量；对未经治疗的区域进行跟踪和监测。与 FT 相关的一个问题是前列腺癌的多灶性，因为三分之二的新诊断前列腺癌患者在前列腺内存在多个癌症灶。然而，大约 33% 的患者会出现单灶性肿瘤。此外，大约 40-80% 的多灶性肿瘤体积小于 0.5 mL，一些研究人员认为  这是临床上不重要的癌症。  这导致了仅治疗重要癌症病灶（索引病变）的概念。一些报告得出结论，指数病变代表主要肿瘤体积、最高 Gleason 评分和潜在的包膜外疾病部位 。目前，对于应该应用哪些标准来选择 FT 的最佳候选人，尚无一致意见。两个多学科专家小组报告了他们的选择标准。Eggener 等人。2007 年发表了国际前列腺癌和局灶性病变范式 (ITF-FLP) 工作组的共识。他们使用临床发现、活检和影像学研究来定义患者选择的标准。临床标准包括 T1 或 T2a 期，PSA 小于 10 ng/mL，PSA 密度小于 0.15 ng/mL/cm 3，并且在诊断前的几年中每年的 PSA 速度低于 2 ng/mL。活检标准要求获得至少 12 个核心并且 Gleason 评分为 3 + 3 或更低的结果，每个核心中少于 20% 的癌症，以及少于 33% 的总核心患有癌症。影像学标准包括最大 12 毫米大小的单个病灶，<10 毫米的包膜接触，并且没有前列腺外延伸或精囊侵犯的证据  。
2010 年，德拉罗塞特等人。发表了国际专家会议的共识，即第二届前列腺和肾癌局部治疗和影像学国际研讨会（IWFTI）。他们得出的结论是，适合 FT 的患者应具有单侧低至中度风险疾病、临床分期 T2a 或更低、PSA <20 ng/mL、Gleason 评分 4 + 3 或更低、预期寿命为 10 年或更长。他们建议使用经会阴映射活检进行评估，并排除患有前部或根尖部肿瘤的患者  。其他作者报告说，FT 仅适用于低风险疾病（临床阶段 T1c-T2a、Gleason 3 + 3 级和 PSA < 10 ng/mL）的患者。林德纳等人。估计有 45-85% 的患者属于这一类  ]。    
MRI 技术正在成为识别小体积前列腺癌、协助进行风险分层和进行靶向活检的最重要的成像工具。识别显着癌灶 (>0.5 cm 3 ) 的敏感性和特异性分别为 86 % 和 94 % 。MRI 成像仍然是识别早期前列腺癌和能够集中使用能量消融方式的最重要的可用成像工具。经会阴标测活检 (TPMB) 已被提议作为确定肿瘤病灶性的更准确方法，并被提倡作为选择合适男性进行 FT 的首选方法。奥尼克等人。将传统活检技术与 TPMB 进行比较，发现差异很大。巴卡维等人。前瞻性研究的 3D 映射活检。他们报告说，最初被诊断患有明显低风险疾病的男性中有很大一部分患有临床上显着的癌症。这些结果证明了如何应用 3D 映射活检来改善 FT 的患者选择。FT后的  随访FT 后，应评估已知癌症病灶的完全消融和未治疗前列腺中任何新发癌症的检测。定义复发是评估局灶性治疗疗效的另一个挑战。由于 FT 保留了前列腺组织，因此预计 PSA 不会变得无法检测到。放射治疗后生化复发的公认标准，如 ASTRO（最低点 PSA 后连续 3 次 PSA 升高）和 Phoenix（最低点 PSA + 2）标准不适用于 FT，因为它们不是为在这种情况下使用而设计的 [5]。尽管没有明确的 PSA 分界点来评估治疗成功，但建议在随访期间持续监测 PSA，并进一步调查 PSA 升高的情况。一些研究人员建议将生化失败定义为 PSA 最低点 + 随访时上升 50%。大多数研究人员将治疗后活检和影像学研究作为他们对接受 FT 治疗的患者随访的一部分。

局部冷冻疗法

概述

冷冻疗法最初是在 1960 年代由 Cooper 和 Lee 报道的。他们开发了第一个使用液氮的冷冻治疗探针系统。包括尿道加温器、使用经直肠超声 (TRUS) 实时观察冰球、用氩气代替液氮进行冷却和氦气加温，以及更细的冷冻针，使外科医生能够更准确地定位，增强其有效性，同时减少潜在的副作用。 最初冷冻疗法用于破坏整个腺体。最近，它已被研究为 FT 的工具。局部冷冻疗法是对标准技术的改进，旨在仅治疗具有临床意义疾病的腺体部分。

作用机制

冷冻温度和解冻循环的使用通过直接损伤细胞以及炎症反应引起的继发性损伤导致细胞破坏。目前的技术使用氩气流过空心针来冷冻前列腺，氦气通过焦耳-汤普森效应在冷冻后主动加热。与癌细胞破坏相关的三个治疗参数：冷却速度、达到的低温和冷冻周期的持续时间。 在达到低于 0 °C 的组织温度后，细胞外液开始结晶。晶体的形成导致细胞外液室的未冷冻部分的高渗压力，导致水从细胞内空间转移到细胞外空间。失水引起细胞内脱水和pH变化；随后是细胞收缩和细胞蛋白质的变性。随着温度的进一步下降，超过-15°C，发生细胞内结晶，细胞代谢开始失败。这导致细胞膜的机械断裂，并在热损伤后诱导细胞凋亡。两个循环后，在低于 -40 °C 的温度下可能会发生完全的细胞死亡。  目标组织周围的血管扩张在解冻后发生，导致血管壁的高渗透性。这会导致内皮损伤和微血栓形成，从而导致局部组织缺氧和组织继发性坏死  。

程序

诱导充分的全身麻醉后，将患者置于截石位。每个直肠插入一个 TRUS 探针并固定在固定装置上。模板网格放置在固定到固定装置的会阴前面。在成像引导下通过会阴引入两到四个冷冻探针。每个尿道放置导管加温器，并放置在持续加温冲洗器上。提供双重冻融循环，目标是使温度低于-40°C。氩气和氦气分别用于冷冻和解冻。两个周期完成后，取出针头，尿道加热器继续运行 20 分钟。然后取出尿道加温器，插入 Foley 导管并留置 5-7 天。  10.1、10.2、10.3  和10.4）。  图 10.1  

带有插入冷冻探针的会阴模板治疗右侧远端病变   图 10.2  

超声图像上所见的已插入冷冻探针针头   图 10.3  

冰球——横向视图   图 10.4  

冰球——矢状视图。注意保留近端前列腺  

当前研究：肿瘤学和功能结果

冷冻疗法是研究最多的消融疗法。奥尼克等人。他们首先在 2002 年报告了 FT 的结果，随后在 2008 年更新了他们的经验。他们报告了 48 名患者，平均随访时间为 54 个月（范围 2-10 年）。根据 ASTRO（美国放射治疗和肿瘤学会）标准，94% 的人没有癌症证据。40 名患者中的 36 名 (90%) 的效力得以维持，并且在治疗后均保持稳定。埃利斯等人。报道了 60 名接受局灶性冷冻治疗的患者。平均随访时间为 15 个月。84% 的患者在生化方面没有疾病（ASTRO 标准），3.6% 的患者报告有尿失禁。  2007 年，兰伯特等人。报告了 25 名接受腺体切除术治疗的男性。平均随访时间为 28 个月。84% 的人没有经历过生化失败，定义为 50% 的 PSA 超过最低水平。七名患者接受了重复活检。1 名患者在先前冷冻消融区域患有前列腺癌，2 名患者在对侧腺体。巴恩等人。报告了 31 名患者。ASTRO标准生化无病率为92.8%。一名生化复发患者的活检显示未治疗侧的顶端有癌症。效力保存率为 88.9%（PDE-5 抑制剂为 40.7%）。
最近，沃德等人发布了来自 Cryo 在线数据库 (COLD) 注册表的更新；36 个月时生化无病率为 75.7%（ASTRO 标准），尿失禁率为 98.4%，自发性勃起保留率为 58.1%。总体而言，生化无病率为 75-94% [18   ,   20-23]。然而，生化复发的定义和患者的选择标准在研究之间存在差异。由于患者数量少且随访时间短，这些研究受到限制。报告的功能结果令人鼓舞，具有良好的效力和尿失禁率。没有报告其他显着的发病率（表  10.1  ）。 表 10.1 总结了局灶性冷冻疗法的肿瘤学和功能结果  

未来方向

对于特定的早期前列腺癌患者，局部冷冻疗法是一种很有前景的治疗选择。未来的研究应着眼于建立更好的方法来表征具有临床意义的疾病，并开发改进的图像技术来靶向治疗。
高强度聚焦超声

概述

HIFU 于 1995 年首次被描述为一种治疗局限性前列腺癌的技术。目前的大多数报告都描述了整个前列腺的治疗。HIFU 也可用于局灶性肿瘤消融，目的是保留正常腺体并将整个腺体治疗的副作用降至最低。目前有两种设备可用于治疗：Ablatherm HIFU 设备（EDAP SA，法国里昂）和 Sonable 500（Focus Surgery，美国印第安纳州）。这两种设备都在欧洲、加拿大和日本广泛使用。HIFU 在美国仍处于研究阶段，目前尚未获得联邦药物管理局 (FDA) 的批准。目前正在进行几项试验，以确定 HIFU 的有效性和安全性。

作用机制

在 HIFU 期间，超声波从换能器发射并在目标区域吸收，从而导致坏死。HIFU 消融效应涉及两个主要机制：热效应是由于吸收声能而产生的热量以及目标组织中温度的快速升高，它使蛋白质变性，破坏基于脂质的膜，并最终导致瞬时和不可逆的凝固性坏死。这是肿瘤细胞破坏的主要机制。机械效应导致空化，从而对前列腺和前列腺周围组织造成额外的损害。使用实时图像将治疗区域加热 3 秒并冷却 6 秒。随着能量在目标区域外急剧下降，周围组织受到的影响最小。

程序

Ablatherm ®全身麻醉诱导后，患者左侧卧，大腿和双腿在躯干上弯曲 90°。每个直肠插入一个经直肠 HIFU 探头。探头发出一束高聚焦会聚超声波，导致热量和组织破坏。超声波束吸收导致温度立即升高 (85–100 °C)。使用相隔 1.8 毫米的连续 HIFU 射击进行治疗，射击持续时间为 4 秒，射击之间的间隔为 12 秒。手术结束时，放置 18 F Foley 导管 1-2 周。Sonablate ® 500在全身麻醉诱导后，将患者置于截石位，并在每个直肠引入 HIFU 探头。使用实时 TRUS 监测治疗。手术后，放置 18 F Foley 导管并放置 1-2 周。

当前研究、肿瘤学和功能结果

2008 年，Muto 等人。报道了 29 名接受经直肠 HIFU (Sonablate 500) 的患者。根据 ASTRO 标准，低危和中危前列腺癌患者的两年生化无病率分别为 83.3% 和 53.6% [25]。 艾哈迈德等人。报告了一项前瞻性研究 I/II 期试验，该试验在 20 名前列腺癌患者中进行，他们使用 Sonablate 500 装置进行了经直肠的前列腺半切开术。患者分为低风险（ n  = 5）和中等风险（n  = 15）。随访包括 MRI；手术后 1 个月和之后每 3 个月进行 TRUS 引导的活检和 PSA 测量。在 89% 的治疗叶中没有癌症的组织学证据。在 12 个月时，89% 的人达到了三重状态（无垫、无漏尿、足以进行性交和控制癌症的勃起）[26]。艾哈迈德等人。报告了他们在 2007 年至 2010 年间接受治疗的 41 名男性的结果；使用 Sonable 500 设备并通过多参数 MRI 和经会阴模板映射活检 (TTMP) 的组合进行诊断。治疗后每 3 个月进行一次随访。提问者被用来评估效力和失禁。89%（35 名患者中的 31 名）描述的勃起足以在12个月时穿透。十四种需要的磷酸二酯酶5抑制剂。在基线时没有漏尿的 38 名男性中，100% 的男性在 9 个月时无漏尿。41 名患者中有 39 名接受了术后活检。九人 (23 %) 有癌症证据。6 个月时的 MRI 显示 9 名男性的治疗区域有残留癌症；其中七人经活检证实患有癌症。在活检呈阳性的人中。这些研究证明了良好的发病率结果和有希望的癌症控制率。这些研究的局限性包括少数患者和短期随访。一些作者认为偏侧消融是一种局灶性治疗，无论肿瘤的等级、体积或位置如何，都没有就定义达成共识。Hemiablation 可能代表过度治疗，因为小体积和低级别病变可以通过更集中的治疗来治疗。

未来方向

需要更多的研究和更确凿的发现。目前正在进行试验（NCT01194648、NCT00988130、NCT00987675）以确定 HIFU 的安全性和有效性。

光动力疗法

概述

1990 年发表了第一份使用经尿道方法使用光敏剂治疗前列腺癌的 PDT 报告 [   28   ]。PDT是一种实验性消融技术，它利用前列腺癌细胞选择性吸收的光敏特性，并在暴露于特定波长的光时产生自由基，从而破坏组织。  由于光敏剂在包括皮肤和眼睛在内的某些器官中积累，患者需要避光，直到光敏剂不再存在。PDT 理论上更具组织特异性，并且比其他 FT 可以更好地保留神经血管束。PDT 的最新进展导致新一代光敏剂的合成得到改进，具有更好的稳定性、更短的半衰期和更快的新陈代谢。这些新药剂从循环中的快速清除可以避免长时间的光敏性。血管光动力疗法 (VTP) 利用来自叶绿素的最新光敏剂，例如 WST09 (Tookad)，诱导血管损伤，导致靶组织血栓形成和坏死  。

作用机制

静脉注射光敏剂并分布于全身；在治疗过程中，小型能量传递探针通过光纤放置在前列腺中，光纤传递低功率激光以激活给药的药物。VTP 通常使用 WST09，它吸收近红外波长的光，最大光能吸收在 763 nm。这种长光吸收波长允许更深的光穿透到组织中。光敏剂增强了肿瘤脉管系统对光能的敏感性。血管内皮受损后，血小板聚集和纤维尖端周围的血管凝固，随后出现局部组织坏死。

程序

光敏剂通过静脉内给药并在前列腺组织中积累。然后在 2-5 天后，通过激光发出的特定波长的光激活药物。药物剂量和光剂量是可变的，大多数仍在研究中。药物和光的操纵可导致不同体积的消融。使用近距离放射治疗模板的经会阴方法引导插入低功率激光的光纤。

潮流研究和未来方向

很少有关于 PDT 的研究发表。目前正在进行试验 NCT01310894 以评估这种治疗方式。PDT研究的重点是确定光敏剂的最佳类型和剂量以及治疗的最佳曝光时间。

局部激光烧蚀

概述

应用于 FT 的一种新能源是激光烧蚀 (FLA)。低功率激光提供由实时成像引导的光能；FLA 在受控区域内产生凝固性坏死区，从而降低损坏相邻结构的风险。

作用机制

FLA 是基于一种光热效应，这种效应是由组织接受生色团吸收辐射能产生的，它在很短的时间内诱导出热能。温度升高可能导致不可逆转的损害和组织破坏。热效应取决于传递的热能量，但也取决于光分布的深度。因此，深层组织损伤取决于所用激光的波长，通常在 590 到 1,064 nm 之间。热组织损伤的扩展取决于温度和持续时间。不可逆的蛋白质变性将在 60 °C 左右发生，而超过 60 °C，凝固是准瞬时的。  

程序

患者被置于全身麻醉下并处于背部截石位。在手术开始时插入一根 2 路尿管。修改后的近距离放射治疗模板用于经会阴放置激光纤维。根据计划治疗体积的大小，将使用 1 或 2 根纤维。590–1,064 nm 范围内的波长最适合诱导光热效应。使用实时超声或其他成像方式监测最佳光纤位置。

未来方向

目前可用于 FLA 的数据非常有限。林德纳等人报告了一项针对 4 名患者的初步研究，探讨了可行性。他们将 MRI 结果与根治性前列腺切除术 (RP) 后的组织病理学相关联。在治疗区域未发现活细胞，MRI 发现与病理报告密切相关  。同一组还报告了他们对 12 名患者的图像引导焦点激光消融的发现。6 名患者 (50%) 在治疗后 3-6 个月的活检结果为阴性，67% 的患者在目标区域没有肿瘤。没有报告相关的发病率  。目前正在进行更大的试验（NCT00805883、NCT01377753）以解决可行性。激光技术正在改进，可能会导致更好的局部治疗。

结论

前列腺癌的早期检测，导致对临床上不重要的肿瘤的过度诊断。我们目前缺乏可靠的工具来选择最佳候选者进行最终治疗。随着诊断方式的改进和最佳的局部治疗，并发症的发生率可能会因癌症控制而显着降低。被诊断为低风险疾病的男性将继续寻求治疗，尽管在适当选择的患者中进行积极监测取得了良好的结果。.研究人员继续开发治疗低级别前列腺癌的新方法，同时最大限度地减少副作用。局部治疗正在成为一种新的治疗方式，它可以为低风险肿瘤患者提供主动监测和更积极治疗之间的桥梁，实现癌症控制，同时最大限度地降低发病率。几种能源正在针对这一指示进行测试。关于局部治疗的可用文献有限。大多数证据来自病例系列和小型 I 期试验。迄今为止，VTP 和 FLA 等方式仅证明了技术可行性。为了使这种方法有效，需要进一步研究以建立患者选择标准、新的和更准确的成像参数以及定期随访方案。预计近期将引入新能源进行局部治疗。需要进一步研究以建立患者选择标准、新的和更准确的成像参数以及定期随访方案。预计近期将引入新能源进行局部治疗。需要进一步研究以建立患者选择标准、新的和更准确的成像参数以及定期随访方案。预计近期将引入新能源进行局部治疗。