百济放弃大适应证海外申请，国产PD-1“出海”困局何解？

替雷利珠单抗已赴美申请三个适应证，无一获批 食管鳞癌——前途未卜

替雷利珠单抗是百济神州研发的一款PD-1单抗，2021年与诺华达成合作，二者共同开发、生产和商业化替雷利珠单抗。目前，替雷利珠单抗已赴美申请了三个适应证上市。

2021年9月，百济神州向FDA提交替雷利珠单抗的第一个适应证——不可切除或转移性食管鳞癌（ESCC）患者的二线治疗。ESCC是消化道领域最常见的恶性肿瘤之一，在美国，每年食管癌确诊人数超过18400人。由于患者在确诊时通常已处于晚期，因此ESCC总体预后较差，存在迫切的未被满足的医疗需求。

基于RATIONALE 302研究，百济神州向FDA提交了ESCC适应证申请。RATIONALE 302研究共入组512例ESCC患者，其中亚洲人群404例，欧美人群108例。结果显示，替雷利珠单抗治疗组中位总生存期（mOS）较化疗组显著延长（ITT人群8.6m vs 6.3m，PD-L1阳性人群10.3m vs 6.8m）且响应比例更高（ORR 20.3% vs 9.8%）。

尽管临床数据优异，但替雷利珠单抗的获批进程依然受阻。7月14日，百济神州发布公告显示，FDA因新冠肺炎疫情相关的旅行限制，无法如期在中国完成所需的现场核查工作，因此将延长替雷利珠单抗针对ESCC适应证上市许可申请的审评时间，直至现场核查完成。

非小细胞肺癌——临床试验要求更加严谨

NSCLC是替雷利珠单抗在FDA申请的第二个适应证，也是此次放弃的适应证申请。根据披露消息，此次申请适应证的Rationale-303研究在患者人数方面和用药标准方面不能充分反映美国的情况。

具体来说，在Rationale-303这项国际多中心临床试验中，亚洲人占比80.8%、白种人占比16.7%、其他人种占比2.4%。所以Rationale-303研究虽然是FDA曾经要求的国际多中心临床试验，而且采用总生存期作为主要终点，但在FDA眼中，做到这些还不够，还要考虑美国患者入组人数。

鼻咽癌——被“内卷”的小适应证

鼻咽癌是替雷利珠单抗赴美申请上市的第3个适应证。鼻咽癌目前在美国地区，是已上市PD-1产品尚未覆盖到的适应证。也就是说，鼻咽癌这一适应证在美国存在未被满足的临床需求，那么对其申报上市，FDA的监管或许会放松要求。

那么现实是怎样的呢？事实上，除了百济神州，国内还有君实生物，康方生物/正大天晴的PD-1产品在出海时选择了这一小适应证。

特瑞普利单抗是君实生物自主研发的首个国产PD-1抑制剂，2018年12月获NMPA批准在中国上市。2021年3月，君实生物首次向FDA提交了特瑞普利单抗的上市申请，成为国内首家出海的PD-1单抗药企；2022年5月，君实表示，FDA 要求进行一项较容易完成的质控流程变更，且由于新冠疫情导致履行受阻，无法完成现场核查，于是发出了完整回复函（CRL）。7月初，君实再次向FDA递交申请，目标审评日期定为2022年12月23日。

派安普利单抗是康方生物/正大天晴共同合作开发的PD-1单抗，NMPA 已于 2020 年 5 月受理派安普利单抗用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 (r/r cHL) 的新药上市申请。2021年5月，康方生物/正大天晴向FDA递交了派安普利单抗用于鼻咽癌三线治疗的适应证申请，不过后续未见披露受理日期及 PDUFA 决定日期。

目前，加上百济神州，国内就有三家药企入局鼻咽癌适应证，可见，即便是小适应证，依然难逃被卷命运。

国产创新药出海困难重重，企业需找到破局路径

目前国产PD-1出海经历了多番曲折，但尚无胜利的消息。仔细观察国产创新药在美上市遇到的阻碍，可以发现FDA的立场主要聚焦在两个方面：临床试验数据全面，尤其要能代表美国的患者人群和治疗方案；出海需要更多聚焦临床亟需和前沿创新。

针对中国患者人群和境外患者人群的不同，要积极同步开展临床试验，如以国际多中心临床研究的方式，在相同临床试验设计和实施条件下，对不同患者人群同步开展人体PK、PD、有效性和安全性等系统临床试验。

从每年FDA获批的创新药来看，FDA对于能够满足未被满足临床需求的严重疾病或罕见病药物，具有疗法突破和创新技术的药物，都是非常支持的。

对于药企来说，面对PD-1过度开发，FDA审批收紧的现状，如果希望自己的产品走出国门，无疑要时刻注意临床格局的变化，与FDA保持沟通进行临床设计。要从体现产品的创新性，满足未被满足的临床需求、提高药物可及性、改进工艺、适应证选择、提高安全性疗效性等多个维度，提高自己的产品。

在药品集采、医保控费等多重政策叠加影响下，出海成为中国药企的关键破局路径，在已有众多PD-1药物获批的情况下，只有当后来者真正显示出超越现有药物的实力时，才有可能获得FDA批准上市。出海这条路注定漫长且充满坎坷，但这是国内药企走向国际化必须要经历的阵痛，并且这种阵痛还将持续存在。

作者：小时光

参考：

• 诺华2022Q2财报；

• 《百济本月12日出结果，君实再战FDA，国产PD-1海外商业化之路再启航！》Insight数据库；

• 《中国创新药出海，到底输在了哪里？》拇指药略。

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