2022年6月肠道微生态研究荟萃

2022年6月份已结束，6月份肠道微生态方面又有哪些亮点研究值得回看呢？

1.上海十院专家柳叶刀子刊阐述肠菌移植安全性

肠菌移植（FMT）是近年来备受关注的前沿疗法，不仅为肠道感染性疾病、功能性疾病等开辟了新治疗路径，还在自闭症、帕金森病、焦虑抑郁障碍等治疗上取得了突破。在证实其疗效的同时，FMT的安全性同样也广受瞩目。为此，上海市第十人民医院结直肠病专科/肠道微生态诊疗中心李宁教授、秦环龙教授团队开展了迄今为止国际样本量最大（8547例患者、9万余次治疗）、随访时间最长（5年）的研究。

6月13日，该团队的研究论文Long-term safety of faecal microbiota transplantation for gastrointestinal diseases in China在线发表于《柳叶刀·胃肠病和肝病学》（Lancet Gastroenterology & Hepatology，影响因子18.48）。文章阐述了肠菌移植在中国治疗多种胃肠道疾病的长期安全性，证实了该团队提出的同济FMT优化方案可有效减少不良事件的发生。

为了证实肠菌移植治疗的长期安全性，上海十院肠道微生态诊疗中心在秦环龙教授和李宁教授带领下，系统开展了肠菌移植在中国的推广与应用，利用自创的菌群移植不良事件五级评价标准Severity Assessment Criteria，阐明了在FMT后2周、3个月、1年和5年的随访期内不同移植途径安全性差异，以及FMT对全身各系统疾病发病率的影响。

为进一步降低FMT不良事件发生率，陈启仪主任开创性地提出了“同济优化方案”，即通过移植前健康宣教、严格供体筛查管理、菌液制备质量安全控制、患者移植时机把握、适宜移植途径选择及不良事件规范化处置六个维度来提高FMT的安全性。团队于2022年3月在《胃肠病学》杂志（Gastroenterology）报道了对近8500名菌群移植供体候选者进行筛选的经验、步骤和相关数据，提出五步六维度的FMT供体筛选策略，相关成果获得国内外同行积极评价和认可。

该优化方案成功推广应用于中国微生态治疗创新联盟各单位，使得短期（即2周内）不良事件的发生率从2017～2019年的32.6%（667/2045名患者）显著下降至2019年～2021年的17.2%（400/2323名患者），患者满意度从82.5%（1687/2045名患者）增加到95.6%（2221/2323名患者）。

该研究结论为国际肠菌移植长期安全性和有效性提供了高级别的循证医学证据，对相关疗法的健康发展和推广应用具有极大的促进作用。

2. Nature：间歇性禁食通过改变肠道菌群，促进神经损伤修复

英国帝国理工学院Simone Di Giovanni团队近期研究发现，间歇性禁食（IF）通过一种意想不到的机制促进小鼠坐骨神经挤压后的轴突再生，这种机制依赖于革兰氏阳性肠道微生物组和血清中肠道细菌衍生代谢物吲哚-3-丙酸 (IPA) 的增加。这一研究成果2022年6月22日在线发表于Nature，论文标题为The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair。

具体而言，研究团队分别对C57BL/6雄性小鼠（6-8周龄）进行10天的IF喂养（当天随意进食，隔天禁食）和常规喂养（AL，不受限制自由禁食），然后进行坐骨神经挤压损伤造模（SNC，手术切断从脊柱延伸到腿部的最长神经元），并在造模24/72小时后分别评估轴突再生和神经元恢复情况。 结 果显示：在SNC造模72小时后，与AL喂养组相比，IF喂养组的坐骨神经轴突再生速度显著更快（P＜0.01），脊髓背根节（DRG）神经元轴突生长增加了约50%（P＜0.05）。

间歇性禁食促进轴突再生和DRG轴突生长。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04884-x。

研究团队随后对IF和AL喂养的小鼠血清进行代谢物检测（共检测79种代谢物），两组之间有多达14种代谢物（微生物衍生代谢物和宿主代谢物）存在显著性差异。 IF喂养组浓度升高最为显著的均为微生物衍生代谢物（3-吲哚乳酸，2,3-丁二醇，吲哚-3-丙酸（IPA）和木糖），巧合的是，这4种代谢物均与宿主代谢物无关。脉络开始逐渐清晰起来：IF喂养可能使肠道微生物及其代谢物发生变化，也许对轴突再生起到至关重要的作用。 总的来说，研究首次揭示了IF促进神经再生的潜在机制：IF可增加肠道革兰氏阳性梭菌产生的代谢物IPA，并在脊髓背根节中增加中性粒细胞的趋化，从而促进轴突再生。回顾以上研究思路，好比侦探破案一般，研究团队不断抽丝剥茧，在乍隐乍现中一步步揭露了肠道菌群如何干预轴突再生的机制。

3. Immunity：新发现！嗜酸性粒细胞或对于机体肠道健康至关重要！

近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Small intestinal resident eosinophils maintain gut homeostasis following microbial colonization”的研究报告中，来自澳洲莫纳什大学等机构的科学家们通过研究发现，嗜酸性粒细胞（一种与哮喘症和过敏症发病相关的白细胞）或许在维持机体健康肠道中扮演着重要的角色。

大约在10-15年前，科学家们才意识到，嗜酸性粒细胞占到了胃肠道中白细胞的10%-30%的比例，同时他们想知道其中的原因，关于答案一直是一个谜题，为此研究人员便开始着手回答为何这些所谓的组织破坏性细胞会坐落在肠道中。这项研究中，他们利用无菌动物模型和先进的3D显微镜技术分析了嗜酸性粒细胞在小肠主要功能中可能发挥的作用，结果发现，嗜酸性粒细胞或许能协调肠道对细菌的反应。

目前研究人员正在限制患者机体过度的炎症表现，而通过这样做就能限制组织的损伤，这种损伤最重要的因素就是绒毛的长度，即肠道壁上存在的手指状的突起，其能帮助吸收营养物质。研究者发现，嗜酸性粒细胞能保持这些绒毛的完整性，而没有这些细胞，绒毛就会变得更短，同时脂质的吸收也会减少。因此，嗜酸性粒细胞能够帮助维持这个吸收区域，从而使得从饮食中获得的营养物质达到适当的水平，研究人员还发现，在没有嗜酸性粒细胞存在的情况下，肠道的运动会失调，这或许就会影响组织的结构。

4. Nature子刊：『广式茶饮』通过肠道菌群-胆汁酸轴降低慢性失眠带来的心血管代谢紊乱

西湖大学郑钜圣，中山大学陈裕明及南方医科大学周宏伟共同通讯在Nature Communications在线发表题为“The gut microbiota-bile acid axis links the positive association between chronic insomnia and cardiometabolic diseases”的研究成果。研究发现，习惯性饮茶可能通过肠道菌群-胆汁酸轴减少慢性失眠对心脏代谢疾病的影响。 

研究人员根据参与者在提供粪便样本前6年内的慢性失眠状况将GNHS参与者分为四组：（i）长期健康组（即在6年前或随访时都没有慢性失眠）；（ii）恢复组（即6年前有慢性失眠症，随访时却正常）；（iii）新发病组（即6年前没有慢性失眠症，但随访时有慢性失眠症）；（iv）长期慢性失眠组（即在6年前和随访时都患有慢性失眠）。对于GGMP，鉴于横断面研究设计，研究人员将参与者分为两组：（i）非慢性失眠组；（ii）慢性失眠组。 

通过对数据分析，研究人员发现：

1. 慢性失眠与肠道微生物群结构密切相关GNHS参与者的慢性失眠状态与微生物α/β多样性的纵向关联。与长期健康组相比，新发组和长期慢性失眠组的微生物群组成发生显著变化，β-多样性存在显著差异，α多样性参数显著低于长期健康组；长期慢性失眠组的α多样性参数香农指数显著低于长期健康组。

2. 慢性失眠与特定的肠道微生物和胆汁酸有关瘤胃球菌科UCG-002和瘤胃球菌科UCG-003被鉴定为慢性失眠的微生物生物标志物。在GNHS和GGMP中均观察到：慢性失眠与瘤胃球菌科UCG-002和瘤胃球菌科UCG-003水平较低相关，与年龄或性别没有相互作用。慢性失眠与较高水平的室罗胆酸和去甲胆酸以及较低水平的异石胆酸、石胆酸和熊去氧胆酸相关。

敏感性分析的结果表明，添加膳食胆固醇摄入量和纤维摄入量作为额外的协变量并不会影响慢性失眠与胆汁酸的关联。基于偏相关系数的共现网络分析表明，瘤胃球菌科UCG-002和瘤胃球菌科UCG-003与次级胆汁酸呈正相关，与初级胆汁酸呈负相关。此外，慢性失眠与短链脂肪酸、芳香族氨基酸或其衍生物无关。

3. 慢性失眠相关的肠道微生物特征和胆汁酸与CMD危险因素相关在GNHS参与者的横断面分析中，瘤胃球菌科UCG-002的每标准差单位增量与代谢综合征风险降低24%相关，2型糖尿病风险降低22%，血脂异常风险降低13%。瘤胃球菌科UCG-003中每个标准差单位的增量与代谢综合征风险降低23%相关。

4. 习惯性饮茶和肠道微生物-胆汁酸轴相关研究人员在调查广东参与者饮食因素（茶、咖啡、水果、蔬菜、鱼肉、红肉和乳制品）时，发现只有饮茶（队列参与者饮用的主要茶类是乌龙茶、绿茶、普洱茶和红茶）与瘤胃球菌科UCG-002呈正相关，与胆汁酸呈负相关，与慢性失眠呈正相关。对GNHS参与者的茶消费（是与否）进行的分层分析表明，瘤胃球菌科UCG-002与CMD风险因素之间存在负相关，血脂异常在习惯性饮茶的人群中普遍更少。

此外，对两个队列的饮茶与慢性失眠关联结果的荟萃分析表明，饮茶与慢性失眠的风险呈负相关。习惯性饮茶与肠道微生物-胆汁酸轴相关，这可能是慢性失眠与CMD之间关联的潜在基础。

5. 哈佛大学揭开西式饮食易导致结直肠癌的原因

西式饮食（Western-style diet），富含红肉和加工肉类，以及糖和精制谷物/碳水化合物等，有研究显示，西式饮食与结直肠癌发病有关，但具体原因尚不清楚。

近日，美国哈佛大学医学院的研究人员在Gastroenterology发表了题为：Western-style Diet, pks Island-Carrying Escherichia coli, and Colorectal Cancer: Analyses from Two Large Prospective Cohort Studies的研究论文。该研究表明，西式饮食通过致癌性的pks+大肠杆菌来增加结直肠癌风险，这也是首个将西式饮食与癌症中特定致病菌联系起来的研究。

在这项研究中，研究团队对美国两项前瞻性队列研究中的134775名参与者进行的随访研究数据进行分析，随访期间共有3200人患上了结直肠癌，通过 PCR 检测证实，其中1175人携带pks阳性大肠杆菌（pks+ E.coli）。

总体而言，研究团队发现，西式饮食与含有高水平的pks+大肠杆菌的结直肠癌有关（西式饮食评分最高的人群是西式饮食评分最低的人群结直肠癌风险的3.45倍），而与含有低水平的或没有pks+大肠杆菌的结直肠癌无关。

6. Cell：用肠道细菌"挖掘"被植物纤维"困住"的营养物质

发表在Cell上的一项研究中，来自圣路易斯华盛顿大学领导的研究团队已鉴定出一种人肠道细菌，可以从橙子废料中“挖掘”出被“困”在纤维中的营养物质。该研究强调了微生物学、食品科学和营养学之间的关系，并建立了一种利用肠道细菌"挖掘"被植物纤维"困住"的天然产物的方法，同时为阐明膳食纤维对宿主生理影响的机制提供了新的视角。

在这项新研究中，研究人员首先给定植人肠道菌群的小鼠喂食高脂肪、低纤维饮食，并在饮食中添加了10%或不添加从橙子中提取的纤维。随后，他们发现一种名为N-甲基-5-羟色胺（N-Me-5HT）的分子被释放出来，并确定是人肠道细菌与橙子纤维这一组合释放出了这种化合物。

随后，研究人员测试了49种不同种类的人肠道细菌，发现卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）能有效从橙子纤维中“挖掘”出N-Me-5HT。

分子分析结果显示，卵形拟杆菌菌株可以通过表达果胶聚糖的降解酶来释放纤维中的N-Me-5HT，而人类基因组中缺乏这种酶，这种酶起到了分子剪刀的作用，可以分解被“困”在橙子纤维中N-Me-5HT的复杂糖类结构。

研究人员还检测了133种可食用植物，包括玉米、小麦和大米等主要粮食作物，发现N-Me-5HT只存在于极少数纤维类型中，包括柑橘类水果和花椒属植物。

接下来，他们继续分析了N-Me-5HT的生物学效应。当他们给无菌小鼠喂食不含橙子纤维的高脂肪饮食后，补充N-Me-5HT可以减少脂肪储存，改善肝脏中的糖代谢，并产生了更快的肠道转运时间。

最后，该团队在人体试验中初步探索了上述研究的转化潜力。

在一个小型临床试验中，研究人员证实，摄入含有橙子纤维零食的参与者粪便样本中N-Me-5HT的含量增加。这种影响是纤维特异性的。当摄入含有豌豆纤维的零食时，不会发生这种影响。因此，他们得出结论：橙子纤维零食以剂量依赖的方式，特异性地增加粪便N-Me-5HT的含量，并且该含量与肠道菌群消化果胶聚糖酶的基因水平相关。

总之，这项新研究提出了许多潜在方法，包括添加特定膳食纤维的饮食策略。

7. Science：应用于人类肠道微生物组的高通量单细胞基因组学

用单细胞分辨率描述复杂的微生物群落一直是微生物学的一个长期目标。

美国哈佛大学David A. Weitz，Peter J. Lu和美国麻省理工学院Eric J. Alm共同合作近期取得重要工作进展，他们共同研究开发了应用于人类肠道微生物组的高通量、具有菌株分辨率的单微生物基因组学方法。该项研究成果2022年6月3日在线发表于Science上。

研究人员提出了Microbe-seq，这是一种高通量方法，可以从复杂的微生物群落中产生单个微生物的基因组。他们用微流体将单个微生物封装在液滴中并释放它们的DNA，然后对其进行扩增，用液滴特异性标签标记扩增产物，并进行测序。研究人员探索人类肠道微生物组，对来自单个人类供体的20,000多个微生物单扩增基因组（SAG）进行测序，并对100种细菌的基因组进行组装，其中包括几种具有多个亚种菌株的细菌。

他们使用这些基因组来探测微生物的相互作用，重建水平基因转移（HGT）网络并观察92个物种对之间的HGT；他们还发现crAssphage和一株硫化杆菌之间存在显著的体内宿主-噬菌体关联。Microbe-seq提供高通量免培养能力，以单微生物的分辨率研究复杂微生物群落的基因组蓝图。

8 Science：狩猎采集社会婴儿的肠道微生物组与城市地区婴儿存在显著差异

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学、陈-扎克伯格生物中心、加州大学伯克利分校和纽约大学阿布扎比分校的一研究人员发现，生活在坦桑尼亚一个狩猎采集社会的婴儿的肠道微生物组与生活在现代城市地区的婴儿的肠道微生物组有明显的区别。

相关研究结果发表在2022年6月10日的Science期刊上，论文标题为“Robust variation in infant gut microbiome assembly across a spectrum of lifestyles”。在这篇论文中，他们对从坦桑尼亚哈扎（Hadza）部落婴儿获得的100多份粪便样本进行了核糖体RNA测序，并将测序数据与公共数据库中存储的类似数据进行了比较。

这些作者收集了生活在坦桑尼亚的几十名哈扎部落婴儿的粪便样本，以及从23名婴儿的母亲那里收集的粪便样本。随后，他们对所有的样本进行了核糖体RNA测序，以确定其肠道中构成生物群落的细菌种类。

他们将坦桑尼亚婴儿的肠道微生物组的多样性与生活在世界各地现代城市地区的婴儿的肠道微生物组进行了比较。他们发现，大约六个月后，与生活在城市地区的婴儿相比，哈扎部落婴儿的肠道中具有更多的多样性。他们还发现，在哈扎部落婴儿的肠道微生物组中发现的大约20%的细菌类型以前没有被记录下来。

作者还发现，这些肠道微生物组方面的差异可以追溯到这些哈扎部落婴儿的母亲，以及当地环境的一些影响。他们还表示，肠道微生物组差异的主要原因似乎与生活方式而不是地理环境有关。他们还推测，城市地区的肠道微生物组多样性较低与工业化国家更常见的疾病（比如与炎症有关的疾病）之间可能存在联系。

9 Cell子刊：肠道细菌代谢物促进小胶质细胞死亡，导致认知能力下降

在一项新的研究中，来自美国路易斯维尔大学和德克萨斯大学MD安德森癌症中心等研究机构的研究人员发现，肠道中细菌产生的一种称为异戊胺（isoamylamine, IAA）的代谢物会促进小胶质细胞死亡，导致小鼠认知能力下降。

相关研究结果于2022年6月1日在线发表在Cell Host & Microbe期刊上，论文标题为“Gut bacterial isoamylamine promotes age-related cognitive dysfunction by promoting microglial cell death”。在这篇论文中，他们描述了他们对代谢物IAA的研究及其对认知能力下降的影响。

先前的研究已提示着肠道细菌和大脑健康之间有密切的联系。在这项新的研究中，这些作者探究了肠道中的瘤胃菌科（Ruminococcaceae）细菌产生的一种代谢物对大脑的可能影响。

这些作者首先发现，随着人们年龄的增长，因为存在更多的瘤胃菌，IAA在肠道中变得更加普遍。当他们得知IAA可以通过血脑屏障时，他们对IAA的兴趣大增。为了追踪IAA从肠道进入大脑的路径，看看它可能产生的影响，他们不得不开发一种允许追踪DNA迁移性变化的新技术，他们称之为单链凝胶转移（single-strand gel shift）。他们接下来将负责感知和应对小鼠衰老的基因（S100A8）与IAA一起孵育。他们发现这种代谢物结合S100A8的一个启动子区域，这使得该基因得以表达，从而产生凋亡小体，导致细胞死亡。

为了进一步了解这种结合发生时的情况，这些作者将IAA喂给年轻的健康小鼠，并确定这导致了它们的认知功能丧失。他们接下来阻断了年老小鼠肠道中这种代谢物的产生，并发现它导致了认知能力的改善。

他们表示，需要进行更多的研究，以找出人类肠道生物群落中IAA的产生是否也会导致认知能力的下降，如果确实如此，阻断它的产生是否会防止人们年龄增加时的认知能力下降。

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