【麻海新知】鞘内注射吗啡对胰十二指肠切除术后患者阿片类药物用量和功能恢复的影响

单次鞘内注射吗啡(intrathecal morphine, ITM)是腹部大手术后一种新兴的镇痛方法。传统的椎管内镇痛方案通常采用连续胸段硬膜外麻醉(epidural anesthesia, EDA)，尽管可以产生足够的镇痛效果，且心肺并发症较少，但EDA容易穿刺失败，时常导致围手术期低血压、增加液体输注和延长住院时间(length of stay , LOS)。因此，ITM成为一种极具吸引力的替代方法：更易给药、低剂量即可发挥明显效果、术后并发症少，可为有硬膜外置管禁忌的患者所用。  

近年来，ITM已用于众多外科大手术的术后镇痛。既往研究表明，ITM的镇痛时间长达24h。这些研究侧重于术后早期，其结果均表明ITM可降低患者疼痛评分，一定程度上减少对阿片类药物的需求。然而，ITM在胰十二指肠切除术方面的数据较为有限。为此，来自罗切斯特大学医学中心的研究团队为此类患者中实施了ITM，并评估了ITM、腹横筋膜平面(transversus abdominus plane, TAP)阻滞对患者术后疼痛评分、阿片类药物使用量和功能恢复等情况的影响。研究结果于近期发表于Journal of the American College of Surgeons杂志。  

方法

   纳入及排除标准

   对NSQIP机构HPB数据库选取的2014-2020年间接受胰十二指肠切除术的患者进行了回顾性研究。由于样本量有限，单独接受EDA或TAP的患者被排除。除此之外所有在拔管后住院期间存活的患者都符合纳入条件。  

   镇痛方法  

   患者被分为未接受鞘内镇痛、ITM或ITM+TAP三组。诱导前给予ITM的剂量为0.15-0.3 mg。手术结束时，ITM+TAP组患者由手术医生在直视下或麻醉医生在超声引导下行TAP阻滞。常规使用多模式镇痛和患者自控镇痛，根据镇痛方案或外科医生的偏好逐渐过渡到口服镇痛药。  

   定义和计算公式  

   长期阿片类药物使用者是指手术后6个月内有持续阿片类药物使用史或处方(包括丁丙诺啡/纳洛酮)的患者。药物使用障碍是指任何消遣性药物使用史。使用已公布的换算系数计算吗啡当量：MEQ (Morphine equivalents)=(单位强度×数量×吗啡毫克当量[MME]换算系数)。术后0-3d每天计算MEQ，随后从术后第4天至出院的累计MEQ除以时间得出平均MEQ。手术时长为切皮至关腹时间。功能恢复的定义是能步行超过100英尺需要的天数。出院定义为患者从住院至回到家庭或康复机构。  

   结局  

   主要结局是术后(postoperative day, POD) 0-3d的平均每日疼痛评分，POD 0-3d消耗的总MEQ，以及术后第4天至出院时患者平均消耗的MEQ。次要结局包括阿片类药物相关并发症的发生率、LOS和功能恢复情况。阿片类药物相关的并发症包括：使用纳洛酮、术后呼吸衰竭、肠梗阻或手术后30d内胃排空延迟(delayed gastric emptying, DGE)。  

结果

   共有233例患者符合条件。总体而言，36.5%的患者(85例)没有接受鞘内镇痛，49.3%的患者(115例)接受了ITM，14.2%的患者(33例)接受了ITM+TAP。患者中位年龄为67岁，51.5%是男性。81.6%的患者行开腹胰十二指肠切除术。中位LOS为7d，功能恢复(步行超过100英尺需要的天数)的中位时间为术后第2天。长期阿片类药物使用者占24.9%，各队列中无显著差异(p=0.65)。接受ITM和ITM+TAP的患者手术时间比未接受鞘内镇痛的患者长(p=0.047)。

   术后结局的双因素分析

在双变量分析中，POD 0-3d期间各组的平均疼痛评分相似(无鞘内镇痛[2.8]，ITM[2.6]，ITM+TAP[2.3])。尽管疼痛评分相似，但不同的镇痛模式在POD 0-3的总MEQ有显著差异(无鞘内镇痛[232 mg]、ITM[121 mg]、ITM+TAP[132 mg]， p<0.0001)(图1A)。同样，POD 4-出院时平均每日MEQ因镇痛类型不同有显著差异(无鞘内镇痛[32.9 mg]，ITM[18 mg]，ITM+TAP[13.1 mg]，p=0.0016) (图1B)。在POD 3之后，23.5%的ITM患者和24.2%的ITM+TAP患者不需要额外的阿片类药物，而没有鞘内镇痛的患者只有2.3%不需要额外的阿片类药物。

小于60岁的患者以及有抑郁症、药物或酒精使用障碍或长期阿片类药物使用史的患者在整个POD 0-3期间的平均疼痛评分更高；在POD 0-3期间的MEQ和POD 4-出院时的日均MEQ都更高。

女性患者需要更多的时间恢复功能(<0.0001)；镇痛模式不同患者功能恢复所需的时间也存在显著差异(无鞘内镇痛[2d]、ITM[1d]、ITM+TAP[1d]，p=0.0001)(图2A)。各组间LOS(无鞘内镇痛[9d]、ITM[7d]、ITM+TAP[6d])有显著差异(p<0.0001)(图2B)，并且在长期阿片类药物使用者和手术时间>385min时LOS增加(表1)。

表1 术后结局的双因素分析结果

图1(A)POD 0-3d各组平均疼痛评分；(B)POD 0-3各组MEQ；(C)POD 4-出院时各组平均每日MEQ

图2 (A)术后功能恢复的天数；(B)住院时长

术后结局的多因素回归分析  

与未接受鞘内镇痛的患者相比，接受ITM或ITM+TAP的患者POD 0-3d期间消耗的总MEQ显著降低(分别为MD-81.4，p<0.0001；MD-91.2，p=0.0002)；两组POD 4d后的日均MEQ同样更低(分别为MD-12，p=0.0006；MD-8.8,p=0.072)。接受ITM或ITM+TAP治疗的患者在POD 0-3d期间的总MEQ和POD 4d后的每日MEQ相似。

POD 0-3d期间的高疼痛评分、总MEQ和POD 4d至出院时的日均MEQ的独立预测因子为：年轻、抑郁和长期使用阿片类药物。此外，男性和药物使用障碍增加POD 0-3d期间总MEQ，而酒精使用障碍可以预测POD 4d至出院时更高的日均MEQ。与未用鞘内镇痛相比，接受ITM或ITM+TAP的患者功能恢复的天数显著减少(分别为MD-0.57，p=0.0018；MD-0.9，p=0.0003)。同样，ITM和ITM+TAP的LOS显著降低(分别为MD1.97，p<0.0001；MD-2.25，p=0.0001)。接受ITM或ITM+TAP的患者具有相似的功能恢复天数和LOS。

功能恢复时间较长的唯一独立预测因素是女性。LOS增加的唯一独立预测因素是长期使用阿片类药物和更长的手术时间(表2)。

表2 术后结局的多因素回归分析结果

阿片类药物相关并发症  

总体而言，有5例纳洛酮给药事件(无潜在COPD)和9例术后呼吸衰竭需要再次插管(3例潜在COPD)。在术后出现呼吸衰竭的3名COPD患者中，三组各有1例。每种并发症的发生率在各组之间的差异无统计学意义。无论使用哪种镇痛，肠梗阻和DGE 的发生率均相似(分别为26.6%和15.5%)(表3)。

表3 阿片类药物相关并发症  

结论

   在接受胰十二指肠切除术的患者中，与未实施鞘内镇痛相比，ITM与阿片类药物用量降低相关，而患者疼痛评分无差异。此外，ITM和ITM+TAP与缩短功能恢复的时间和LOS减少相关，表明ITM有益于该类手术患者的功能恢复。TAP阻滞并没有给ITM带来额外帮助。ITM是一种安全有效的围手术期镇痛方法，可能对接受胰十二指肠切除术的患者有益。  

麻醉新知的述评

   该研究评估了行胰十二指肠切除术的患者接受ITM后，其疼痛评分、阿片类药物用量、功能恢复情况和住院时长是否有显著改善。在术后早期(0-3d)，接受ITM的患者与未接受ITM的患者疼痛评分一致，但阿片类药物的用量更少，这一差异可持续到患者出院。并且，接受ITM的患者功能恢复得更快，住院时间更短。研究并未发现采用不同镇痛方式后，阿片类药物的副作用或相关并发症存在明显差异。这些结果表明了鞘内镇痛是安全有效的，利于患者的快速康复。

众所周知，胰十二指肠切除术的手术创伤往往会给病人带来剧烈疼痛，增加术后并发症发生率、住院时间及医疗费用，国内外研究者一直在探索比较各类镇痛方法，包括静脉自控镇痛、椎管内镇痛、椎旁神经阻滞、腰方肌阻滞、TAP、持续切口浸润、肌内电刺激等。此前已有一些随机对照试验研究了ITM用于心脏、肝脏、腰椎等部位的手术后疼痛管理，并显示出了良好的镇痛作用，但是在胰十二指肠切除术方面的效果缺乏详细评估。2019年的一项回顾性研究发现，ITM可显著减少胰十二指肠切除术后当日患者的镇痛药物用量，疼痛评分也与神经阻滞相似。而这次发表的研究相比前者的优势在于：(1)除了统计术后早期(前三天)的镇痛效果和阿片类药物用量外，还将观察期限延长到了患者出院，在前者的结果基础上还发现ITM减少阿片类药物用量的效应可以维持较长时间，甚至超过了其本身的作用时长，这是非常有趣的一项发现，其背后的机制值得进一步研究；(2)研究证实了ITM对患者促进功能恢复和缩短住院时长有积极影响，更贴合加速康复的理念。  

我们注意到，研究结果中ITM复合TAP并不能增强镇痛效果，其原因可能是该队列的样本量较小，尚不能检测到有统计学意义的差异；也可能在已有ITM的基础上TAP确实是画蛇添足的操作，相对TAP而言，ITM对内脏痛的镇痛作用更加可靠。其他类似的研究也可以佐证这一结果：在椎管内麻醉后复合TAP并不能明显减少剖宫产妇术后的疼痛评分和对镇痛药的需求。  

本研究也存在一些局限：首先研究方案的设计特点决定了存在各队列样本量差异较大、选择性偏倚难以避免等不足，研究者在和患者的术前谈话中涉及到了ITM的获益，潜在的诱导作用也会增加选择偏倚。其次，由于样本量的限制，研究未将ITM与其他形式的椎管内镇痛及椎旁神经阻滞进行比较。值得一提的是，一些前期研究表明，可视化引导下的椎旁神经阻滞具有操作简便，并发症少、镇痛完善等特点，也能显著减少围手术期阿片类药物用量，后续的研究可将二者进行对比。  

总之，得益于ITM在胰十二指肠切除术后的显著效果，为此类患者围手术期减少阿片类药物的用量及预防相关副作用打下了良好基础，更为促进患者功能恢复和早期出院提供了一定保障。可以尝试将其列入加速康复外科计划，作为术后疼痛管理的辅助方法之一，但其效果还需要大样本多中心的随机对照研究来进一步证实，能否扩展应用到其他胸腹部、脊柱及下肢手术也需大量数据支撑。 

编译：常馨宁

述评：潘科

参考文献：Burchard PR, Melucci AD, Lynch O, et al. Intrathecal Morphine and Effect on Opioid Consumption and Functional Recovery after Pancreaticoduodenectomy. J Am Coll Surg. 2022;10.1097/XCS.0000000000000261.

打赏