【上新了-第136弹】活动性狼疮肾炎使用 I 型干扰素抑制剂（Anifrolumab）的疗效和安全性

Ann Rheum Dis. 2022 Apr;81(4):496-506

背景

• 超过80%的狼疮性肾炎(LN)患者存在高I型干扰素基因特征(High type I interferon gene signatures，IFNGS)，在活动性LN中更为明显

• IFNGS与肾脏疾病活动性和治疗失败相关

• 在两项III期随机安慰剂对照试验(TULIP-1和TULIP-2)中，在对中重度SLE患者标准治疗的基础上，评估Anifrolumab 300mg的疗效，尽管TULIP-1没有达到其主要终点，但总体耐受性良好，并在多个临床终点上提示其治疗益处

• 由于TULIP试验排除了严重活动性LN患者，因此需要进一步研究来评估该患者群体中Anifrolumab的疗效及安全性

概述

• 此项TULIP-LN(干扰素途径-狼疮肾炎)试验，为期2年、II期、随机、安慰剂对照

• 该试验评估了活跃LN患者在标准治疗基础上，添加两种不同剂量Anifrolumab的安全性和疗效

• 在16个国家的66个地点进行

受试者

入组标准：

• 18-70岁

• 近3个月内行肾活检，诊断为II类或IV类(+/−V类)LN(世卫组织或国际肾脏学会和肾脏病理学会(ISN/RPS)2003年标准)

• 24时尿蛋白肌酐比(UPCR)>1mg/mg (113.17mg/mmol

• 估计肾小球过滤率(eGFR)≥35mL/ min/1.73m2

• 符合美国风湿病学会1997年11项分类标准的至少4条，包括血清抗核抗体、抗双链DNA(dsDNA)和/或抗史密斯抗体阳性

排除标准：

• MMF耐受性≤1g/d

• 前12个月内有透析史或入组后预期6个月内需要肾脏替代治疗(透析或肾移植)

• 单纯V型狼疮等

干预措施

随机分组(1:1:1)

• 安慰剂

• Anifrolumab基本方案(basic regimen，BR；300毫克，根据SLE用药剂量)

• Anifrolumab强化方案(intensified regimen，IR；前三剂900毫克，此后300毫克)

研究性药物与口服糖皮质激素和霉酚酸酯(MMF) 的标准治疗一起使用

试验流程图

结局评估

主要终点事件：

• 24小时UPCR从基线到第52周的平均变化的相对差异，使用几何平均比(GMR)评估(GMR＜1，有利于anifrolumab)

次要终点事件：

• 第52周完全肾反应(CRR)患者的比例差异，定义为24小时UPCR≤0.7mg/mg，eGFR≥60mL/min/1.73m2或相对于基线值减少≤20%

探索性终点：

• 随时间变化的平均UPCR

• 口服糖皮质激素持续减量的患者比例

• 替代CRR(aCRR)的患者比例，定义为非活动性尿沉渣(每个高倍视野<10个红细胞)

• 2000年非肾脏SLE疾病活动指数(SLEDAI-2K)的平均变化，医师全球评估(PGA)，患者全球评估(PtGA)

• 狼疮血清学(抗dsDNA抗体，C3/C4)

• Anifrolumab的免疫原性、药代动力学(PK)和药效学(PD)特征

结果

1

基线资料

• BR组45名患者，IR组51名，安慰剂组49名????

2

主要终点事件

• 52周时，Anifrolumab联合组和安慰剂组的24小时UPCR分别提高了69%和70%(GMR=1.03; p=0.905)????

3

次要终点事件

• Anifrolumab联合组和安慰剂组出现CRR的患者百分比相似(31.0% vs 31.1%)????

• Anifrolumab IR组出现CRR患者比例高于安慰剂组(45.5% vs 31.1%)????

• Anifrolumab BR组低于安慰剂组(16.3% vs 31.1%)????

4

探索性终点

• 在第12周和第24周，Anifrolumab组与安慰剂组相比，24小时UPCR的GM改善在数值上更大，但在第36周或第52周时则不然

• Anifrolumab IR组持续口服糖皮质激素剂量逐渐减少≤7.5mg/天的患者比例高于安慰剂组(55.6% vs 33.3%)，anifrolumab BR组和安慰剂组相似(35.5% vs 33.3%)，见????表

• anifrolumab IR组在第52周出现aCRR的患者比例高于安慰剂组(40.9% vs 13.3%)，见????表

• 与安慰剂相比，anifrolumab IR与疾病活动度(SLEDAI-2K、PGA 和 PtGA)的改善更大，而anifrolumab BR与SLEDAI-2K 改善相关，与PGA或PtGA无关????

• 第52周，与安慰剂相比，使用 anifrolumab IR和anifrolumab BR的抗dsDNA抗体和C3水平有更大改善的趋势

• 药代动力学：第12周anifrolumab IR组anifrolumab稳态浓度的中位数为63.4µg/mL，anifrolumab BR组为8.2µg/mL(比非肾性SLE患者低约50%，可能由于活动性LN患者蛋白尿相关的药物清除率更高)

• 药效学(PD)：在所有访视(第12、24、36和52周)中，使用anifrolumab IR观察到中位PD中和>80%。使用anifrolumab BR未观察到这种程度的持续PD中和????

不良反应事件

• 与安慰剂相比，Anifrolumab治疗组带状疱疹的发病率较高

• 各组严重不良事件的发生率相似????

评价

意义：

• 总体而言，TULIP-LN研究结果支持进一步评估Anifrolumab对活动性LN患者的疗效和安全性

• 对于活动性LN患者，需要Anifrolumab IR才能获得临床疗效，而Anifrolumab BR则不然

• 从该试验中获得的经验将支持Anifrolumab剂量的选择和未来实验设计的开发，以用于LN中Anifrolumab的未来研究

局限性：

• 这是一项概念验证、剂量发现研究，入组的患者人数相对较少

• Anifrolumab停药率很高，这可能混淆了安慰剂的高24小时UPCR改善估计

• 停药也可能影响二元反应率，因为符合停药标准或使用限制药物的患者，无论其疾病活动是否有改善，都被归类为无反应者