2022学习笔记之《新冠相关ARDS VS 经典ARDS异和同？》——陈尔真教授在“精确麻醉与舒适化医疗围术期管理培训班”的授课

本文由“瑞金麻醉与围术期医学"授权转载

学 习 笔 记

本次学习班荣幸请到了“抗疫英雄”陈尔真教授，陈教授在本轮疫情中不仅成功完成了集中隔离点的建设任务，也对新冠病毒引起的ARDS作了更为深入的思考。

陈教授从ARDS的定义开始娓娓道来，ARDS的定义是在1967年由Ashbaugh等首先提出的，随后的1994年美欧联席会议“AECC定义”、2007年我国《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断与治疗指南（2006）》以及2012年“柏林定义”等，都是ARDS诊断逐渐发展的体现。

 目前，国际上多采用“柏林定义”对ARDS作出诊断及严重程度分层。见图1。

图1. 2012柏林ARDS诊断标准及分层

虽然ARDS的诊断和治疗取得了长足进展，但其死亡率仍高达38.1%~42.1%,尤其是重度ARDS的院内病死率高达41.9%~50.4%。重要原因在于其病因、发病机制错综复杂，临床表现、治疗、预后等诸多方面存在差异，具有异质性，主要包括：肺源性和肺外源性的异质性、ARDS炎症亚型的异质性以及ARDS组织形态学的异质性。

早在1998年，Gattinoni等根据ARDS的病因不同把ARDS分类两类：肺源性ARDS(ARDSp)和肺外源性ARDS(ARDSexp)，并发现两者有着不同的呼吸力学表现：ARDSp组肺部弹性阻力显著高于ARDSexp组，但胸壁弹性阻力后者却显著高于前者，后者的腹部压力显著高于前者且与胸壁阻力呈正相关。这种差异可能与不同的致病途径所引起的不同的病理生理学表现有关：肺部疾病例如弥漫性肺炎可引起ARDS肺实质的"直接"损伤，肺外疾病如腹腔脓毒症或胰腺炎可引起ARDS中肺实质的"间接"损伤。ARDSexp对PEEP的反应良好，而ARDSp对PEEP反应差。这结果改变了ARDS机械通气的治疗理念，首次提出ARDS应该根据不同病因个体化治疗。图2总结了ARDSp和ARDSexp的一些主要区别。

图2. ARDSp和ARDSexp的主要区别

随着对ARDS不断深入研究，研究人员发现ARDS有两种不同的炎症亚型: 表型Ⅰ和Ⅱ。表型Ⅰ又称创伤相关亚型或者低炎症因子亚型，炎症反应相对较轻。表型Ⅱ称为高炎症亚型，血清炎症因子水平、内皮细胞损伤因子水平、血管活性药物的使用剂量均显著高于表型Ⅰ，代谢性酸中毒、器官功能衰竭及低血压也比表型Ⅰ更常见，病死率更高。不同炎症亚型ARDS的危险因素往往有区别，表型Ⅰ以创伤、误吸或肺炎为主要危险因素，而表型Ⅱ常见于脓毒症或胰腺炎。不同表型ARDS对治疗反应也不同，在表型Ⅰ患者，高水平PEEP组病死率显著高于低水平PEEP组，而在表型Ⅱ正好相反，高水平PEEP相较于低水平PEEP患者病死率低。同样在液体管理策略方面，两种表型反应也不一样，表型Ⅰ患者限制液体反而增加病死率，而表型Ⅱ液体限制管理可以降低病死率。

尽管目前新冠的中间宿主还不清楚，但是从2003年的SARS，2012年的MERS到2019年的新冠（2019-nCoV/COVID-19），都与蝙蝠相关。新型冠状病毒属于β组冠状病毒。关于新冠病毒的传染指数（R0），陈尔真教授介绍到当初武汉的新冠R0值约为2.5，Delta毒株的R0约为6.5-8，目前的奥密克戎（Omicron）的R0约为8-15，已经接近麻疹的传染指数。这是因为病毒不是永远一成不变的，而是会不断发生变异。目前变异的新型冠状病毒主要有六大类，分别是Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda和Omicron。

奥密克戎毒株发生了很多变异，仅在其表面刺突蛋白上的变异就有32处，而新冠病毒正是通过刺突蛋白与人类细胞受体结合感染人体的。这种新毒株“似乎在所有已识别的抗原位点都有突变”，这或许会影响多数抗体对刺突蛋白的识别。世卫组织在最新报告中指出，新冠变异病毒奥密克戎毒株在全球总体风险等级为“非常高”。奥密克戎传播能力强，致病力下降，但是其对于一些脆弱群体也是有致命性的。它的潜伏期约5天左右，潜伏期间已具有传染性，目前核酸检测是确定机体是否感染的金标准。

新冠肺炎是指由新冠病毒引起的肺炎，临床上分为轻型、普通型、重型和危重型。它的另外一种分型，则分成非ARDS型（1型）肺顺应性接近正常的孤立性病毒性肺炎；和ARDS型（2型）肺顺应性降低的病毒性肺炎。

图3. 两种类型患者的肺部CT图像。1型肺重量(1192g)、气体体积(2774ml)、非通气组织百分比(8.4%)、静脉混合液(56%)、P/F(68)和呼吸系统顺应性(80ml/cmH2O); 2型肺重量(1441g),气体体积(1640ml),非充气组织百分比(39%)，静脉混合(49%)，P/F(61),呼吸系统顺应性(43ml/cmH2O)。

     首例新冠合并ARDS患者尸解结果显示：患者右肺可见肺细胞脱落和透明膜形成，左肺显示肺水肿伴透明膜形成，表明具有ARDS病理特征，这与SARS和MERS患者的病理特征非常相似。部分患者存在严重低氧血症，却无明显传统ARDS的呼吸窘迫临床表现，肺顺应性略有下降。Varga等尸检发现患者存在内皮细胞感染和内皮炎症，可能与血管内皮细胞上存在ACE-2受体有关。提示新冠引起一种特殊的肺血管疾病，即一种急性血管窘迫综合征(AVDS)，而不是典型ARDS。

    机体被新冠感染，且符合柏林2012年ARDS的诊断标准，就可确诊为新冠相关ARDS患者。新冠相关ARDS的特点主要包括：1）重型及危重型新冠肺炎引起ARDS是导致临床预后不良的主要因素；2）病理生理学特点为肺损伤不均一性、通气血流比失调和肺容积减少；3）临床表现为严重的低氧血症合并/不合并高碳酸血症；4）呼吸力学提示部分患者肺顺应性下降、气道平台压升高。原发病的治疗是ARDS治疗的关键，目前尚未发现有效的抗病毒药，对于新冠引起ARDS的原发病治疗，仍是目前临床遇到的难点，也是与其他疾病导致ARDS治疗的最大不同。

关于新冠相关ARDS的表型研究，Sinha等对39例新冠相关ARDS患者进行探索性分析，发现新冠相关ARDS与历史ARDS数据相比，表现为低炎症反应表型特征，而不是高炎症反应表型。提示新冠相关ARDS患者的高病死率，不能简单由炎症通路上调所致来解析。在此，陈尔真教授指出早期的适当干预，比如肺保护性机械通气策略的落实可能有助于防止清型转变成重型。新冠相关ARDS机械通气原则是采取小潮气量，同时可结合一定的PEEP以防止肺不张，使用PEEP期间应不断的进行PEEP滴定以防止过高的平台压（一般＜30 cmH2O），避免造成肺损伤；机械通气辅助治疗包括气道内用药、俯卧位通气以及体外膜肺氧合技术等。

新冠相关ARDS与传统ARDS是否存在区别呢？研究显示：1）尽管新冠相关ARDS有更严重的低氧血症，但其呼吸系统的顺应性却明显高于传统ARDS；2）在传统ARDS患者及其肺炎亚群中，静态顺应性随着氧合指数下降而下降，而在新冠相关ARDS患者却保持不变；3）CT 结果显示，与传统ADRS相比，新冠相关ARDS肺部膨胀更加显著；4）两者机械通气策略也应该不一样。2020年中国学者Li等总结了新冠相关ARDS的特征及其与传统ARDS的差异，见图5。

图5. 新冠相关ARDS的特征及其与传统ARDS的差异

最后，陈尔真教授指出这次的COVID-19给我们上了重要一课：在人类认识ARDS 过程中，疾病表现的多样性可能需要不同的呼吸疗法，在一个病例中的保护策略，在其他病例中可能成为毁灭性策略。

此外，陈教授还总结到：

1）我们必须始终记住COVID-19在世界各地是一种相同的疾病，但在不同的 ICU 中导致了截然不同的结果（如死亡率 20-80%），呼吸治疗可能起重要作用；

2）ARDS 是一种异质性综合征，新冠相关ARDS是一种目前尚无具体治疗方法的特殊类型，主要靠支持治疗，传统 ARDS 治疗原则可以借鉴；

3）新冠相关ARDS表型异质性研究虽有一定意义，但在 ICU 中很容易被过度解读或不恰当地应用，可能导致不当的呼吸管理策略；

4）研究表明，新冠相关 ARDS 与传统 ARDS具有相似的呼吸系统病理生理机制，对大多数患者来说，新冠相关ARDS最终还是ARDS；

5）必须坚持循证管理，以床边生理学为依据，并以结果数据为支持，制定最优化的治疗策略：肺保护性机械通气、个体化呼气末正压、俯卧位通气，并在资源允许的情况下，考虑静脉-静脉体外膜氧合。

陈尔真教授在2022年上海疫情防控中任上海市集中隔离点医疗救治组组长。作为负责方舱医院卫生系统建设的应急处置专家，他带领团队参与方案设计，严格把关护理、院感、保障等工作流程，确保方舱医院符合防控规范并有序安全运行，在7座方舱医院、总计近11万张床位的建设和管理方面发挥了重要作用。尽管如此，陈尔真教授仍保持着其学者的探究之心，他的精炼总结和经验分享一定会对后期的新冠肺炎救治工作提供方法和思路。

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