【爱儿小醉】舒更葡糖钠逆转儿科患者的神经肌肉阻滞作用：IV期随机研究结果

上海儿童医学中心

前言：

目前的临床研究表明，舒更葡糖钠有利于逆转儿科患者的神经肌肉阻滞（NMB）状态，但多数研究样本量相对较小，且仅评估了中度NMB时舒更葡糖钠对罗库溴铵的逆转作用。

本文将介绍Tiffini Voss等于2022年3月发表在 《Pediatric Anesthesia》杂志的题为“Sugammadex for reversal of neuromuscular blockade in pediatric patients: Results from a phase IV randomized study”的文章。这是一项随机、双盲、活性药物对照的IV 期临床研究。作者比较了舒更葡糖钠或新斯的明用于逆转儿童使用罗库溴铵或维库溴铵所致的中度或深度NMB，评估不同肌松拮抗治疗方案用于儿童的效果，为临床应用提供参考。

研究方法：

研究纳入年龄2～17岁，ASA I～III级，术中处于中度或深度NMB的患儿，分别给予舒更葡糖钠2mg/kg、4mg/kg或新斯的明50ug/kg（仅用于中度神经肌肉阻滞）时的药代动力学、安全性，及对逆转儿科患者中度或深度的，由罗库溴铵或维库溴铵诱导的NMB的治疗作用。监测预定义的临床相关不良事件，包括临床相关的心动过缓、超敏反应和过敏反应。主要疗效指标为接受舒更葡糖钠 2mg/kg与新斯的明50ug/kg逆转中度NMB状态患者恢复到四个成串刺激（TOF）≥0.9的时间，通过对药物分组及年龄因素校正后行方差分析得出研究结果。

研究结果：

共有来自28家医院的288名患儿纳入分析，入组患者平均年龄为7.9±4.4岁；以白人（89.5%）和男性（55.4%）为主；各研究部分的组间基线水平差异不显著。

共有40名患者纳入药代动力学分析。其中，6～17岁年龄组患儿药代动力学参数与成人类似；2～6岁年龄组患儿的峰浓度（Cmax）与药-时曲线的曲线下面积（AUC）降低25-40%，考虑到该年龄组的药物耐受性和疗效，该差异被认为不具有临床相关性。根据该部分的舒更葡糖钠的药代动力学和有效性概况，2mg/kg和4mg/kg的剂量被认为适合在所有儿科年龄组中进行后续评估。

总体而言，无论患儿NMB的深度如何，其对舒更葡糖钠的耐受性均良好，未发生与研究药物相关的患儿死亡和严重不良事件。大多数不良事件的强度评定为轻度或中度，最常见的为操作性疼痛（58.1%–70.6%）和呕吐（5.9%–10.5%），组间差异无意义。最常报告的与药物相关的不良事件为心动过缓：舒更葡糖钠2mg/kg组为2名(2/51; 3.9%)、舒更葡糖钠4mg/kg组为10 名(10/191; 5.2%)、新斯的明组为4名(4/34; 11.8%)；舒更葡糖钠2 mg/kg组患者中治疗相关性心动过缓发生率最低。舒更葡糖钠组和新斯的明组间的百分比差异不显著。在各年龄组中，重点关注的不良事件的发生率很低，未报告超敏反应、过敏反应或药物性肝损伤事件。

对处于中度NMB的患儿应用拮抗，其恢复至TOF≥0.9所需时间，舒更葡糖钠2 mg/kg组（1.6min，95%CI 1.3-2.0）较新斯的明组（7.5min，95%CI 5.6-10.0）更快。在舒更葡糖钠2 mg/kg组中，评估TOF 恢复至≥0.9 的平均时间，针对罗库溴铵诱导的 NMB 为 1.5 min（95%CI 1.1-2.1），对维库溴铵为1.8 min （95%CI 1.4-2.4）。Kaplan-Meier分析表明，90.9%(30/33)的患者接受 2mg/kg舒更葡糖钠可在给药后3min内逆转由罗库溴铵或维库溴铵诱导的中度NMB，患者可恢复至TOF≥0.9，而这一比例在新斯的明组中为8.8% (3/34)。与新斯的明组相比，舒更葡糖钠组中患儿TOF恢复至≥0.7 和 ≥0.8 的平均时间也更快，分别为0.3min(95%CI 0.22-0.41) 和 0.26min (95%CI 0.19-0.37)。组间差异显著。以年龄、肌松药种类及其他因素归类进行亚组分析，结果均与前述相似。在舒更葡糖钠4 mg/kg组中，评估TOF 恢复至≥0.9 的平均时间为 2.0min（95% CI 1.8-2.3）。在舒更葡糖钠2 mg/kg组、4 mg/kg组及新斯的明组中恢复延迟的患者比例分别为2.0%（1/51）、7.3%（14/191）和8.8%（3/34）。这些患者的恢复时间不受年龄组、性别或给药部位的影响。在本研究中，未有患儿出现二次NMB。

结论：

治疗由罗库溴铵或维库溴铵诱导的中度NMB时，应用舒更葡糖钠2mg/kg的患儿恢复时间明显快于应用新斯的明。2～17岁的患儿对舒更葡糖钠2 mg/kg和4 mg/kg的治疗剂量均具有良好的耐受性。各治疗组的不良事件发生率大致相似，临床相关心动过缓、超敏反应或过敏反应等发生率无组间差异。

“爱儿小醉”点评：

本项研究评估了舒更葡糖钠在 2 至 17 岁儿童中逆转罗库溴铵或维库溴铵诱导的中度或深度 NMB 作用。研究首先确定 2 mg/kg和 4 mg/kg 的舒更葡糖钠剂量（即成人推荐剂量）适合本研究中进行进一步评估。本研究中患儿对2 mg/kg 和4 mg/kg的舒更葡糖钠耐受性良好，未观察到超敏反应或过敏反应。临床相关心动过缓、严重不良事件或其他临床重点关注事件发生率在所有观测组中保持平衡。研究纳入了处于深度NMB的患儿，应用剂量为4mg/kg的舒更葡糖钠拮抗，样本量充足，未观察到舒更葡糖钠剂量依赖性的心动过缓。舒更葡糖钠组患儿的心动过缓发生率低于新斯的明组。这些安全性发现与先前在儿科患者中的研究一致。Alsuhebani等人的研究示，在儿科患者（<18岁）中给予舒更葡糖钠后，2分钟内的心动过缓发病率为8%，作者认为心脏合并症及男性两个因素与心动过缓发生率存在相关性。回顾性研究亦显示，应用舒更葡糖钠后心动过缓发生率较新斯的明低。本研究结果与其类似。在疗效方面，应用舒更葡糖钠2 mg/kg治疗患儿由罗库溴铵和维库溴铵诱导的中度NMB，其逆转速率明显快于新斯的明，与成人相当。在3分钟内，超过90%的患儿可恢复到TOF≥0.9。相比之下，在成人中治疗中度NMB时，超过85%的成人在5分钟内恢复到TOF≥0.9。

本研究存在潜在局限性。首先未标准化TOF值，然而Fuchs-Buder等人实施严格方案研究后，认为在NMB之前将该基线标准化不必要，并不影响其临床使用。此外，本研究中舒更葡糖钠组的样本量（n=202）被认为足以检测到其在人群中超敏反应/过敏反应事件风险率增加，该研究非专门设计的风险性研究，并未对其进行明确描述。需指出，汇总前期临床试验中的超敏反应/过敏反应事件发生率表明，在随机临床试验中前瞻性地解决这个问题不可行。

总之，目前研究结果支持应用舒更葡糖钠逆转2至17岁儿科患者的中度和深度NMB。其拮抗罗库溴铵或维库溴铵所致的NMB的功能较新斯的明快速和完整，与先前成人中的试验结果一致，安全性观测结果亦与成人群体相当。应用NMB药物后患者机体恢复延迟，存在相关潜在安全风险及术后肺部并发症发生可能。在成人中，与应用新斯的明拮抗NMB相比，舒更葡糖钠可将术后肺部并发症（如肺炎和呼吸衰竭）的风险率降低30%。需进一步研究以确定儿童术后肺部并发症的发生率，及舒更葡糖钠是否可降低该风险事件在儿童中的发生率。

编译：彭哲哲  

编译自：Voss Tiffini et al. Sugammadex for reversal of neuromuscular blockade in pediatric patients: Results from a phase IV randomized study. Pediatric Anesthesia 32.3 (2022): 436-445.

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