阿帕鲁胺治疗转移性去势敏感型前列腺癌

FUTURE ONCOLOGYVOL. 16, NO. 35DRUG EVALUATION

Apalutamide for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer

Published Online:4 Sep 2020https://doi.org/10.2217/fon-2020-0557

阿帕鲁胺治疗转移性去势敏感型前列腺癌

Apalutamide for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer

   前列腺癌是男性癌症相关死亡的第五大原因，其中大多数死亡与转移性疾病有关。积累的临床数据已经证实，在雄激素剥夺治疗转移性去势敏感型前列腺癌 （mCSPC） 中加入多西紫杉醇或雄激素信号传导抑制剂具有显著的生存获益。阿帕鲁胺是一种下一代雄激素受体抑制剂，最近已被证明在 mCSPC 的治疗中提供额外的生存获益，因此被批准用于此适应症。本综述总结了阿帕鲁胺临床前活性和临床疗效的证据，特别关注其治疗mCSPC的疗效。

前列腺癌是癌症的第二大常见病因，也是男性死亡的第五大原因。在美国，据估计，4%的男性年龄<75岁，12%的≥75岁男性被诊断为前列腺癌，在诊断时会出现转移性疾病[2]。历史数据表明，另外18%被诊断为局限性疾病的人最终会发展为转移性疾病[3]。而最近的一份报告显示，转移性复发率较低，随访10年时为2.4%-5.6%[4]。在全球范围内，转移性疾病的发病率各不相同，世界上大部分地区的转移性疾病发病率高于美国。前列腺癌相关死亡率较高表明这一点，其中绝大多数与转移性疾病有关。根据GLOBOCAN的数据，2018年全球年龄标准化前列腺癌相关死亡率为每10万人7.6人;从南部非洲的26.8/100，000到中南亚的低至3.3/100，000不等。疾病传播发生在两种潜在的途径中;通过血源性扩散，最常见于轴向骨骼，以及淋巴扩散，累及盆腔或腹膜后淋巴结，没有一致的前哨着陆区。诊断时骨骼疾病的高负担已被证明是预后[6]。CHAARTED试验将高负荷疾病定义为存在内脏转移和/或4例或更多骨转移，其中至少一例涉及轴外骨[7]。高负担疾病的生存结局比低容量疾病差得多（死亡率HR 1.9–2.48;95% CI：1.31–3.36）[8]。应该注意的是，内脏受累的预后特别差[9，10]。无论转移性前列腺癌的初始特征如何，在绝大多数病例中，该疾病都是致命的（5年相对生存率为30.1%;95%CI：29.5-30.7）[11]。转移性疾病的发生率及其相应的致死率表明，需要对这种疾病状态的治疗采取更有效的干预措施。

mCSPC的主要治疗方法是药物或手术去势形式的雄激素剥夺治疗（ADT）[12，13]。大多数患者对 ADT 的初始治疗有反应。然而，患者将不可避免地出现去势抵抗，尽管睾酮水平下降，但仍被定义为进行性疾病[14]。ADT开始后进展为去势抵抗性疾病的中位时间为1-2年[8，15]。一旦疾病进入去势抵抗状态，加用雄激素信号传导抑制剂、紫杉烷化疗、免疫治疗或骨靶向放射性药物可适度提高生存率。对诊断为转移性前列腺癌的患者进行初始去势，然后在去势抵抗时添加活性药物的概念一直是近80年来的标准治疗。自2015年以来，mCSPC的治疗范式被重新定义。几项III期随机临床试验的发表表明，在mCSPC环境中，在ADT中加入多西紫杉醇或几种雄激素信号传导抑制剂之一具有实质性的生存获益[7，17-25]，将这种方法确立为新的治疗标准。阿帕鲁胺是下一代雄激素受体（AR）抑制剂，已被批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和mCSPC。以下综述总结了已发表的阿帕鲁胺临床前和临床数据，重点是在 mCSPC 环境中使用阿帕鲁胺治疗。

前列腺癌，雄激素和AR

前列腺癌是一种雄激素反应性疾病。自1941年Huggins和Hodges首次证明睾酮消融可促进前列腺癌疾病消退以来，通过手术或化学去势的ADT已成为转移性前列腺癌治疗的中流砥柱。

雄激素生产

雄激素的主要来源是睾丸激素，它在睾丸中合成。此外，肾上腺是雄烯二酮和脱氢表雄酮（DHEA）形式的雄激素的次要来源。在前列腺中，睾酮被5α-还原酶还原为5α-二氢睾酮（DHT），这是一种更有效的AR激动剂[26]。睾丸和肾上腺中的睾丸激素产生通过不同的途径调节。在睾丸中，它通过下丘脑分泌促性腺激素释放激素来调节，其刺激黄体生成素的释放。促黄体激素反过来刺激睾丸激素由间质细胞产生。相反，肾上腺中的雄激素产生是由垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素驱动的。这种分泌受下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素的调节。手术去势（通过睾丸切除术）或化学去势（通过促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂）导致睾丸中睾丸激素的产生停止和血清中睾酮的阉割水平。这种去势仅部分影响前列腺癌组织中的睾酮和DHT。一项对人体前列腺组织的分析[28]表明，去势后，DHT水平保持在雄激素剥夺治疗前测量量的约25%。此外，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）组织中的睾酮水平与未阉割的健康前列腺组织中的睾酮水平相似[29，30]。肿瘤雄激素的持续水平被认为是由于雄激素在前列腺中转化为DHT的残留肾上腺产生[28，31]以及前列腺癌细胞的自主神经内嵌体成因。

抗逆转录病毒治疗

AR是一种110 kD核受体，由睾酮和DHT两种配体激活[33]。与类固醇受体超家族的其他成员一样，AR包含四个功能结构域;保守的DNA结合结构域、铰链区、配体结合结构域和保守性较低的氨基末端结构域[34，35]。睾酮和DHT与前列腺细胞细胞质中AR的配体结合结构域的结合促进AR从热休克蛋白中解离，然后使AR磷酸化和二聚化成其活性形式。然后，活化的配体结合AR被转移到细胞核，在那里它与靶基因启动子区域中的雄激素响应元件结合，以诱导增殖、凋亡和血管生成事件。在正常的前列腺组织中，雄激素结合的AR作为转录因子，调节参与一系列生理过程的基因，最明显的是男性性分化和成熟，以及维持精子发生[37]。在前列腺癌中，AR在整个癌进展过程中在癌细胞中表达，均处于去势敏感和耐药状态[36]。AR的活化导致增殖增强，主要是通过诱导细胞周期蛋白依赖性激酶活性的增加和刺激细胞进入细胞周期的S期，以及细胞周期抑制剂p16的下调[38]。此外，AR的活化通过上调p21（一种抗凋亡因子）以及通过抑制外在和内在细胞死亡途径中的半胱天冬酶活化来诱导抗凋亡作用。

导致CRPC状态的从去势中逃逸的主要机制之一是恢复能力AR信号传导[41]，其归因于多种机制的结果，包括通过肾上腺或肿瘤内产生持续的性腺外雄激素产生，AR改变导致配体依赖性或非配体依赖性激活和激活增强，以及与其他信号转导途径的串扰[42]。

阿帕鲁胺：药物信息

阿帕鲁胺是一种口服给药化合物，是下一代抗雄激素选择性 AR 抑制剂。根据I期临床试验，推荐的初始治疗剂量为每日240毫克。在此剂量下，平均稳态C麦克斯和 AUC0–24 小时分别为7.6和127μgh/ ml。稳态时的平均半衰期值为3-4日。与上一代AR抑制剂比卡鲁胺相比，阿帕鲁胺与AR的配体结合结构域结合，亲和力提高7-10倍，并且没有显着的AR激动剂活性[44]。此外，阿帕鲁胺已被证明可以减少AR从细胞质到细胞核的易位，这是AR介导的基因调控的重要步骤。此外，它已被证明可以抑制前列腺癌细胞中靶基因启动子的核AR募集，具有调节转录的潜力。两者都表明阿帕鲁胺在转录抑制中的活性[44]（图1）。在临床试验中，[“”的施用18F]氟-α-二氢睾酮（FDHT），阿帕鲁胺以≥120mg QD的剂量治疗后，FDHT的摄取量下降≥90%，提示阿帕鲁胺治疗导致雄激素与AR结合的减少≥90%[43]。

图 1. 阿帕鲁胺在前列腺癌中的作用机制。

（A）阿帕鲁胺与AR的配体结合域结合，阻止雄激素附着在其结合域上，使AR无活性。（B）阿帕鲁胺抑制AR从细胞质到细胞核的易位（C）阿帕鲁胺抑制前列腺癌细胞中靶基因启动子的核AR募集。

AR：雄激素受体;D-5α：二氢睾酮;HSP：热休克蛋白;P：磷;T：睾酮。

阿帕鲁胺： 临床数据

阿帕鲁胺：既往临床试验

转移性去势抵抗性前列腺癌

    在II期开放标签单臂临床试验中评估了阿帕鲁胺在既往醋酸阿比特龙加泼尼松（AAP）治疗患者中的活性[45]。46名患者被纳入AAP-naïve（n = 25）和AAP后（n = 21）队列。AAP-naïve的阿帕鲁胺治疗的中位持续时间为21个月（范围：2.6-37.5），AAP后队列为4.9个月（范围：1.3-23.2）。在 88%（95% CI：69–97%） 的 AAP 初期患者和 22%（95% CI：6–48%） 的 AAP 后患者中，PSA 在 12 周时比基线下降 50% 或更高。PSA 患者的比例在任何时候都从基线≥50% 下降到 AAP 期，对于 AAP 期患者为 92%，对于 AAP 后患者为 28%。对于未进行 AAP 的队列，PSA 进展的中位时间为 18.2 个月（95% 置信区间：8.3 个月 –未达到），对于 AAP 后队列，PSA 进展的中位时间为 3.7 个月（95% 置信区间：2.8–5.6 个月）。最常见的治疗相关不良事件是疲劳、恶心、腹痛和腹泻。该初步数据证明了阿帕鲁胺在治疗mCRPC中的临床活性。一项关于阿帕鲁胺联合AAP与单用AAP在mCRPC男性中的应用的III期随机、安慰剂对照双盲研究（ACIS研究）已完成应计研究，并等待影像学无进展生存期主要终点的结果[46]（ClincialTrials.gov;NCT02257736）。

非转移性（M0）去势抵抗性前列腺癌

一项双盲、安慰剂对照的III期试验（SPARTAN试验）评估了连续ADT中加入阿帕鲁胺治疗非转移抵抗性（m0）去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的疗效[47]。在该试验中，1207名男性被纳入nmCRPC，他们具有发生转移的高风险，定义为连续ADT期间PSA倍增时间为10个月或更短。参与者分别接受2：1的随机化为阿帕鲁胺或安慰剂，加上ADT。与安慰剂相比，该试验的主要终点为中位无转移生存期：阿帕鲁胺组为40.5个月，安慰剂组为16.2个月（HR：0.28;95% CI：0.23–0.35;p < 0.001）。阿帕鲁胺组的第二次无进展生存期（从随机化到研究者确定的疾病进展以及随后的第一次治疗或死亡时定义）也显著延长（HR：0.49;95% CI：0.36 –0.66）。发布了最终生存报告，随访时间为52个月，427例需要OS事件中的428次。阿帕鲁胺的加入显示出显着的生存获益（阿帕鲁胺和安慰剂组的mOS 73.9 vs 59.9个月;人重：0.784;p = 0.0161） [48]。阿帕鲁胺组的健康相关生活质量与安慰剂组没有显著差异[49]。阿帕鲁胺治疗耐受性良好，阿帕鲁胺组与安慰剂组的药物相关不良事件被认为是疲劳（30.4 vs 21.1%），皮疹（23.8 vs 5.5%），跌倒（15.6 vs 9.0%），骨折（11.7 vs 6.5%），甲状腺功能减退（8.1 vs 2.0%）和癫痫发作（0.2 vs 0%）。SPARTAN试验确定阿帕鲁胺在治疗高危nmCRPC方面优于安慰剂。随后，阿帕鲁胺成为北美和欧洲第一种被批准用于治疗高风险nmCRPC的药物。

阿帕鲁胺在去势敏感型转移性前列腺癌治疗中的应用合理的进展到去势抵抗状态的一个关键因素取决于AR信号传导的恢复和AR转录活性的增强[31]。如前所述，前列腺癌细胞中的AR活性在去势后保持。在抗性途径发展之前，在疾病的激素敏感状态下，更深层次的AR信号传导抑制被认为会产生更大的临床益处。这一假设得到了临床前数据的支持，该数据显示，第一代AR阻滞剂氟他胺的加入抑制了前列腺癌组织中残留DHT与AR的结合[28]。临床试验表明，在治疗mCSPC的标准雄激素抑制中加入第一代AR受体阻滞剂比卡鲁胺、尼鲁他胺和氟他胺，可使5年生存率提高2-3%[50]。在治疗mCRPC方面，下一代AR抑制剂的效力和疗效高于上一代AR抑制剂[51，52]，这表明它们在mCSPC环境中可能具有额外的益处。

疗效

TITAN试验[17]是一项随机、双盲、安慰剂对照的多国试验，旨在确定阿帕鲁胺在剂量为240mg/d时是否会导致更长的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS），在接受伴随ADT的mCSPC患者中具有可接受的安全性特征和与健康相关的生活质量。该研究在23个国家的260个地点进行。广泛的患者群体具有关键的合格标准，包括前列腺腺癌的组织学，存在转移性的去势敏感疾病（定义为骨扫描中的至少一个病变，伴或不伴内脏或淋巴结受累）。既往多西他赛治疗 mCSPC 是可以接受的，在随机化之前，允许对 mCSPC 进行最多 6 个月的 ADT 治疗。共招募了1052名患者：525名患者被随机分配到阿帕鲁胺组，527名患者被随机分配到安慰剂组。在基线时，大多数患者患有高容量疾病（63%），没有或只有轻度疼痛（76%）;11%的人以前接受过多西他赛。

在研究的第一次分析时，即对rpFS的最终分析和对OS的第一次中期分析，该研究的双重主要终点达到了满足统计学意义的预设标准（表1）。rPFS定义为每次影像学检查或死亡从随机化到首次疾病进展的时间，得到改善，有利于阿帕鲁胺，影像学进展或死亡风险降低52%（HR：0.48;95% CI：0.39–0.60;p < 0.001）。总生存期定义为从随机化到任何病因死亡日期的时间也有利于阿帕鲁胺，死亡风险降低33%（HR：0.67;95%CI：0.51-0.89;p = 0.005）。

表 1. 泰坦试验，主要结局。

使用来自 [17] 的数据创建。NE：无法估计;PSA：前列腺特异性抗原。

   在 RPFS 和 OS 上将阿帕鲁胺添加到 ADT 中的有效性在各种患者亚组中均得到维持，没有证据表明效果的异质性。在方案定义的分析中，无论病量如何，阿帕鲁胺对 rPFS 的影响始终是有利的（高容量 HR：0.53 95% CI：0.41–0.67;低容量 HR：0.36; 95% CI：0.22–0.57）。OS也维持了这一点，根据疾病体积，阿帕鲁胺的效果没有显着差异（高容量疾病HR：0.68;95%CI：0.50-0.92，低容量HR：0.67;95%CI：0.34-1.32）。另一个临床关注的问题与多西紫杉醇治疗 mCSPC 后在 ADT 中添加阿帕鲁胺的益处有关。在方案定义的亚组分析中，接受多西他赛治疗的11%患者中，阿帕鲁胺在rpFS方面的益处得以维持（HR：0.47;95% CI：0.22-1.01）。然而，OS并未证明这种益处（HR：1.27;95%CI：0.52-3.09），尽管样本量小且事件相对较少限制了可以从该亚组得出的任何结论。为了改善临床结果，结合不同的治疗方式可能具有生物学上的合理性，每种治疗方式在mCSPC环境中已被证明是有益的，但是，需要进一步随访TITAN和其他研究以及更大的队列，以确定这种方法是否能实现生存优势。

TITAN研究的次要终点是细胞毒性化疗的时间，疼痛进展的时间（由简短的疼痛量表评估 - 简短形式评估），慢性阿片类药物使用的时间以及首次骨骼相关事件的时间（表1）。阿帕鲁胺进行细胞毒性化疗的时间明显长于安慰剂（HR：0.39;95% CI：0.27–0.56;p < 0.001）。其他次要终点支持阿帕鲁胺，但是由于疼痛进展的时间没有达到统计学意义，因此没有按照预先指定的分层测试序列对进一步的次要终点进行正式测试。

探索终点包括前列腺特异性抗原（PSA）进展的时间，有症状局部进展的时间以及第二次无进展生存期的时间，定义为从随机化到研究者确定的后续治疗或死亡进展的时间（表 1）。阿帕鲁胺的PSA进展中位时间明显大于安慰剂（分别未达到中位数与12.9个月（HR：0.26;95%CI：0.21-0.32））。阿帕鲁胺的中位第二无进展生存期比安慰剂更长（HR：0.66;95% CI：0.50–0.87），强调了阿帕鲁胺早期治疗的益处，而不是等到 CRPC 才开始其他治疗。有症状的局部进展事件很少，两组之间没有实质性差异。

安全

在TITAN研究中，无论归因如何，任何不良事件（阿帕鲁胺96.8%vs安慰剂96.6%），3-4级不良事件（42.2 vs 40.8%）和严重不良事件（19.8 vs 20.3%）的发生率在两组中都是相似的。导致治疗中断的不良事件分别发生在阿帕鲁胺组和安慰剂组的8.0%和5.3%患者中[17]。而不良事件导致的死亡有利于阿帕鲁胺（安慰剂为1.9% vs 3%）[17]。

皮疹是最常见的阿帕鲁胺相关不良事件（阿帕鲁胺与安慰剂相比，27.1 vs 8.5%，3-4级，6.3 vs 0.6%），2.3%的患者因皮疹而停用阿帕鲁胺（安慰剂为0.2%）。虽然阿帕鲁胺在以往研究中已被证明会导致疲劳率增加[45，47]，但在TITAN试验中，这一点并不明显，两组的疲劳率大致相似（任何等级的疲劳分别为19.7 vs 16.7%;阿帕鲁胺和安慰剂组的3-4级疲劳为1.5 vs 1.1%）， 分别）。

试验中报告了其他几个特别感兴趣的不良事件。任何级别AE的甲状腺功能减退症在阿帕鲁胺组患者中更常见，然而，这些事件都没有超过2级（阿帕鲁胺和安慰剂组为6.5 vs 1.1%）。缺血性心脏病在阿帕鲁胺组更常见（阿帕鲁胺组和安慰剂组为4.4%对1.5%），每组两例导致死亡。阿帕鲁胺组和安慰剂组的跌倒率相似，为7.0-7.4%，然而，与安慰剂组相比，阿帕鲁胺组的骨折比例更高（任何等级不良事件6.3 vs 4.6%;3-4级不良事件1.3 vs 0.8%）。

在TITAN试验中，阿帕鲁胺和安慰剂组的0.6%和0.4%的患者分别发生癫痫发作。阿帕鲁胺组的一个项目是3级或以上。

患者报告的结局和与健康相关的生活质量

在基线时，大多数TITAN患者总体上健康状况良好，这反映在缺勤或疼痛有限以及体力状态良好（ECOG体能状态为1/100%的患者）。在这样一项旨在延长生存期和维持未来疾病控制的研究中，重要的是研究药物不会损害患者的生活质量。在这项研究中，患者报告的疼痛、疲劳、前列腺癌症状和整体健康相关生活质量（HRQOL）的结局是预定义的探索终点，并在另一篇出版物中报告[53]。利用简短疼痛清单 - 简短形式（BPI-SF），简短疲劳清单（BFI），癌症治疗功能评估 - 前列腺（FACT-P;版本4）和EuroQoL五维，五级问卷（EQ-5D-5L）在每个治疗周期收集数据。疼痛，疲劳和HRQOL恶化的时间被定义为从患者随机化到患者报告结果量表上第一个临床上有意义的评分阈值变化的时间。

两组对问卷的遵守情况相似。阿帕鲁胺组到最严重疼痛强度进展的中位时间在数值上更长（19.09 vs 11.99个月），然而，未发现统计学上显着差异（HR：0.89;95% CI：0.75-1.06;p = 0.20）。所有疼痛指标，包括疼痛进展，疼痛强度，疼痛干扰和平均疼痛，都优于安慰剂，尽管没有统计学意义。在基线时有严重疼痛的患者中，与安慰剂组相比，阿帕鲁胺组疼痛严重程度的改善比例更大（2分或更多）。从第5周期到研究结束，这种改善都很明显[53]。最差疲劳强度和疲劳干扰平均值在手臂间相似。此外，根据FACT-P和EQ-5D-5L评分确定的治疗组之间HRQOL恶化的时间没有差异。总体而言，与安慰剂组相比，添加阿帕鲁胺并未损害患者健康相关的生活质量。

正在进行的临床试验：阿帕鲁胺治疗去势敏感型前列腺癌

有几项正在进行的III期临床试验正在研究阿帕鲁胺在早期前列腺癌疾病状态中的效用（表2）。

表 2. 正在进行的临床试验：阿帕鲁胺治疗激素敏感的前列腺癌。

AAP：醋酸阿比特龙加泼尼松;ADT：雄激素剥夺治疗;PC：前列腺癌;PSA：前列腺特异性抗原;RP：根治性前列腺切除术;RT：辐射。

ATLAS试验[54]是一项III期随机安慰剂对照临床试验，旨在确定在标准治疗ADT标准治疗ADT中加入阿帕鲁胺与放疗的疗效，治疗高危局限性或局部晚期前列腺癌患者。两组在随机化后8周接受ADT治疗30个月，并以74-80灰色的剂量放疗。阿帕鲁胺治疗旨在与比卡鲁胺安慰剂联合使用30个月，持续4个月，而比较组旨在以50mg的剂量与安慰剂一起接受4个月的比卡鲁胺30个月。本研究的主要终点是无转移生存期。该研究已完成权责发生制，预计将于2023年报告初步结果。一项类似的研究EORTC 1531-ROG [55]旨在检查在ADT和放射中加入阿帕鲁胺在中度和有限高危局限性局限性前列腺癌患者中的效用。在这项 III 期随机开放标签研究中，除了标准分次放疗外，符合条件的患者还将接受 6 个月的 ADT 联合或不联合阿普鲁泰胺，采用 1：1 随机化方案。该研究的主要终点是由治疗医生确定的无病生存期。该研究预计将于2026年完成招聘。

PROTEUS[56]试验旨在确定加用阿帕鲁胺和ADT治疗高危、局部或局部晚期激素敏感型前列腺癌的疗效。然而，在本研究中，预期的确定性治疗是根治性前列腺切除术。本研究中的患者打算接受ADT和阿帕鲁胺/安慰剂的持续治疗，持续一年。经过6个月的全身治疗后，患者将接受根治性前列腺切除术。本研究的主要终点是具有病理性完全反应和无转移生存期的患者比例。该研究目前正在招募，预计将在2024年底前报告初步结果。

最近开始的一项III期研究[57]将ADT和放疗与ADT，阿帕鲁胺和放疗作为根治性前列腺切除术后病理淋巴结阳性患者的辅助治疗进行比较（NRG-GU008）。该研究旨在继续全身治疗24个月，主要终点为无转移生存期。

对于高危局限性前列腺癌患者，一个广为接受的治疗方案是放疗联合ADT治疗，治疗持续时间为18-35个月[16]。在该治疗方案中，放疗前和放疗后残余血清PSA均被证明与较高的生化衰竭率和前列腺癌特异性死亡率以及较低的无转移生存率相关[60，61]。D'Amico及其同事[58]正在检查在高危局限性前列腺癌患者中增加阿帕鲁胺和AAP在持续ADT中的效用，以及在放疗后残留的可检测到PSA和标准ADT治疗6-8个月。研究组的患者应接受研究药物治疗，直到 ADT 完成。根据医生的判断，双臂ADT应给予12-36个月。该研究的主要终点是无转移生存期。这项研究估计将在2026年报告第一批结果。

最后，联盟基金会的试验正在对高危生化失败的男性进行III期[59]，开放标签的随机试验，定义为在初次或挽救性放疗后，PSA倍增时间为≤9个月。该研究有ADT与ADT和aparuta胺与ADT，apalutamide和AAP的三个比较组。治疗计划持续 52 周，然后进行观察。主要结局定义为PSA无进展生存期和无进展生存期。入学正在进行中，初步结果预计将于2023年公布。

总结

阿帕鲁胺是下一代 AR 抑制剂。它通过不可逆地结合其配体结合结构域并减少AR易位并抑制靶基因的启动子募集来抑制AR活性。临床数据表明，阿帕鲁胺具有良好的耐受性，并在前列腺癌的治疗中提供额外的临床益处。最近的TITAN试验增加了广泛的mCSPC患者，包括患有低容量和高容量疾病的患者以及既往接受过多西紫杉醇化疗的患者，阐明了在ADT中添加阿帕鲁胺在治疗mCSPC中的作用，证明了阿帕鲁胺在总生存期和放射影像学无进展生存期方面优于安慰剂，同时保持患者与健康相关的生活质量和可耐受的毒性。轮廓。基于这些结果，北美和欧洲的卫生当局已将阿帕鲁胺治疗的适应症扩大到包括 mCSPC 患者。TITAN试验已将阿帕鲁胺作为越来越多的治疗骨架的一部分，在mCSPC治疗中已被证明具有实质性的生存获益。关于mCSPC的最佳治疗，仍然存在一些悬而未决的问题，这些问题将通过对TITAN试验的进一步随访和分析以及该领域的其他研究来部分解决。正在进行的临床试验有可能进一步扩大阿帕鲁胺在早期疾病状态下治疗前列腺癌的治疗适应症。

重点：前列腺癌

• 转移性前列腺癌是男性死亡的第六大原因，5年相对生存率为30.1%。

• 转移性疾病的发生率及其随后的致死率表明需要更有效的干预措施来治疗这种疾病状态。

• 近年来，在转移性去势敏感型前列腺癌（mCSPC）治疗中，在雄激素剥夺治疗中加入多西紫杉醇或几种雄激素信号药物之一，已被证明可以增加实质性的生存获益，并已成为新的治疗标准。

前列腺癌，雄激素和雄激素受体

• 前列腺癌是一种雄激素反应性疾病，通过去势疗法消融雄激素可促进前列腺癌疾病的消退。

• 雄激素与前列腺癌细胞中的雄激素受体（AR）结合，诱导基因转录和增强增殖。

• 去势后，肿瘤中存在残留的雄激素水平，这表明这是由于雄激素的残留肾上腺产生以及前列腺癌细胞的自主神经内分泌立体发生。

• 从阉割中逃脱的主要机制之一是恢复合格的AR信号。

阿帕鲁胺：药物信息

• 阿帕鲁胺是口服给药的下一代 AR 抑制剂。

• 阿帕鲁胺与细胞质AR结合，抑制雄激素与AR的附着，减少AR从细胞质到细胞核的易位，并抑制核AR募集到前列腺癌细胞中靶基因的启动子。

阿帕鲁胺：临床数据

• 在 SPARTAN 试验中，在非转移性去势抵抗性前列腺癌环境中，在雄激素剥夺疗法 （ADT） 中加入阿帕鲁胺已被证明可显著提高无转移生存期，使其成为首个被批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物。

• TITAN试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多国试验，旨在确定阿帕鲁胺和伴随的ADT是否会导致mCSPC患者放射影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）更长。

• TITAN研究达到了其主要终点：在ADT中添加阿帕鲁胺显着改善了OS和rpFS。

• 在 RPFS 和 OS 上将阿帕鲁胺添加到 ADT 中的有效性在各种患者亚组中均得到维持，没有证据表明效果的异质性。

• 在TITAN试验中，阿帕鲁胺耐受性良好，并且患者维持了与健康相关的生活质量。

• 在TITAN试验结果之后，阿帕鲁胺被批准用于治疗mCSPC。

• 有几项正在进行的临床试验正在研究阿帕鲁胺治疗不同前列腺癌状态的效用。

打赏