转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗诊断学

转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗诊断学

Theranostics in Metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer

     尽管局限性前列腺癌的治疗取得了进展，但许多患者进展为转移性去势抵抗性前列腺癌，中位生存获益有限，发病率显著。因此，迫切需要努力探索转移性去势抵抗性前列腺癌的新治疗方式。肿瘤学中的治疗诊断方法基于用诊断放射性同位素对特定分子靶标进行成像，然后用治疗同位素代替它以治疗在诊断图像上表现出足够靶向表达的患者的原理。放射性同位素对通常以这样一种方式选择，即它们的物理和化学性质相似，以确保治疗剂的分布方式与诊断剂相同。本章概述了在治疗诊断学中使用前列腺特异性膜抗原（PSMA）的最新进展，重点是177卢普斯玛，225交流-PSMA 和223拉-二氯利。讨论了这些放射性同位素的临床效用及其局限性和未来前景。

关键字：

225交流-PSMA，177Lu-PSMA，α粒子疗法，放射性配体疗法，治疗诊断学

介绍

前列腺癌仍然是男性发病和死亡的重要原因（ 1 ），最近的全球模式将南非确定为死亡率最高的国家之一（ 2 ）。局限性癌症治疗的主要手段包括前列腺切除术、主动监测和/或放疗，而转移性疾病则采用雄激素消融术治疗，联合或不联合其他药物，如多西紫杉醇、阿比特龙、恩杂鲁胺、卡巴他赛和西普勒塞尔-T（Sip-T）（ 3 ）。尽管有上述治疗，大多数患者最终进展为转移性去势抵抗性前列腺癌，中位生存获益有限，发病率显著。转移性去势抵抗性前列腺癌患者的中位总生存期为13-32个月，5年生存率为15%。因此，迫切需要努力探索转移性去势抵抗性前列腺癌的新治疗方式（ 4 ）。

常规疗法

转移性前列腺癌的常规治疗包括雄激素剥夺治疗联合醋酸阿比特龙加泼尼松龙、多西紫杉醇或恩杂鲁胺（ 4 ）。在南非地区，初始治疗最常包括多西他赛。Abdel-Rahman（ 5 ）最近的一篇论文结合了来自三项前瞻性研究的汇总分析，其中包括总共1212名转移性前列腺癌患者，这些患者接受多西他赛和泼尼松联合治疗。研究结果表明，高级别毒性的患病率很高，尤其是老年患者的中性粒细胞减少。这些发现与先前的一些回顾性研究一致，这些研究显示，接受多西紫杉醇治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的老年患者治疗毒性的风险更高（ 5 ）。

治疗诊断方法

肿瘤学中的治疗诊断方法基于用诊断放射性同位素对特定分子靶标进行成像的原理，然后用治疗同位素代替它来治疗在诊断图像上表现出足够靶向表达的患者。放射性同位素对的选择通常使其物理和化学性质相似，以确保治疗剂以与诊断剂相同的方式分布（ 图1 ）。这个概念最早的例子可能是使用放射性碘来成像和治疗甲状腺癌，其中成像是用123我和治疗131I. 这种治疗诊断对的另一个例子是68Ga-PSMA（镓-68前列腺特异性膜抗原）和177Lu-PSMA（镥-177前列腺特异性膜抗原）。放射性同位素和靶分子通过配体或螯合剂连接（ 6-8 ）。

68GA-PSMA

优越性68Ga-PSMA作为前列腺癌管理（例如骨闪烁显像）的成像方式已在多项比较研究以及一些系统综述和荟萃分析中得到充分证明（ 9-11 ）。发表在《欧洲泌尿外科》上的一项2020年系统综述和荟萃分析得出结论：“Ga-68-PSMA正电子发射断层扫描（PET）改善了生化复发转移的检测，特别是在PET前前列腺特异性抗原（PSA）水平>0.2 ng / ml（33%）和0.2-0.5ng / ml（45%）的低水平下”。霍夫曼等人的前瞻性多中心研究。（“proPSMA”研究）也令人信服地证明了基于PSMA的成像优于计算机断层扫描（CT）和骨闪烁显像（ 9 ）。成像68Ga-PSMA随后被列入欧洲泌尿外科协会和国家综合癌症网络的指南（ 12 ）。当计划采用治疗诊断方法时，任何基于PSMA的成像，标记为锝-99（99米Tc） 或氟-18 （18F）可用于患者的选择和随访。然而68迄今为止，Ga-PSMA 已在此设置中进行了最佳验证。

PSMA受体靶向。PSMA受体靶向用于癌症检测和/或治疗的示意图表示取决于放射性核素的选择。治疗诊断方法包括首先使用诊断同位素对疾病进行影像学检查，然后使用治疗性同位素靶向疾病。

18F-FDG

用途18F-FDG（氟-18 氟脱氧葡萄糖）似乎在筛查患者以进行靶向放射性核素治疗方面很有价值，尽管FDG和PSMA的常规基线成像可能不实用或成本效益。成像18F-FDG PET 可能必须仅用于尽管病情稳定但临床和/或生化反应较差的病例，或68嘎嘎嘎这种临床环境可能提示前列腺癌在某些转移性病变中不再表达PSMA，并且FDG的摄取不一致通常表明预后不良（ 13-15 ）。

177LU-PSMA

   PSMA是一种II型跨膜糖蛋白，由750个氨基酸组成，在绝大多数前列腺癌细胞中过度表达。PSMA受体具有内化过程，允许细胞表面结合蛋白质的内吞作用进入内体隔室，从而允许PSMA标记的放射性同位素集中在细胞内。这种跨膜受体在前列腺癌细胞上的表达密度进一步增加取决于前列腺癌的格里森评分，并且在去势抵抗性前列腺癌中，这使其成为放射性核素治疗的理想靶标 。一种特异性与PSMA结合的小分子在市场上可作为PSMA-11和PSMA-617获得。该分子由谷氨酸 - 尿素 - 赖氨酸组成，其对PSMA具有高亲和力和特异性，PSMA螯合剂（在PSMA-617的情况下用于治疗的DOTA;N，N′-双 [2-羟基-5-（羧乙基）苄基] 乙二胺-N，N′-二乙酸 （HBED-cc） 在 PSMA-11 的情况下用于诊断），以及根据螯合剂而不同的连接子。可以重新设计接头，以优化亲水性和生物分布。PSMA-617是一种治疗诊断探针，只需更换放射性金属即可用于成像和治疗。然而，在临床实践中，PSMA-11通常用于诊断分期，DOTA类似物PSMA-617用于治疗，因为不同PSMA配体的生物分布更适合每种应用（ 18-20 ）。 177Lu是一种治疗同位素，可导致β-颗粒的发射（β−），其范围在1至10毫米之间，能量在0.1至1 MeV之间。这导致靶癌细胞DNA中的多个单链断裂。Jones等人（ 21 ）最近关于PSMA治疗诊断学的综述总结了当前正在进行的试验177卢普斯马。在最近的一篇综述中，Emmet（ 22 ）强调了PSMA指导的治疗诊断药在前列腺癌中作为一种敏感的诊断工具的不断扩大的作用，可以与有效和低毒性的治疗方案相结合。

管理方式177LU-PSMA

     根据基于PSMA的成像后PSMA靶标的表达选择患者，例如，68镓-PSMA PET/CT 或99米Tc-PSMA 或18F-PSMA（ 图2 ）。也评估没有任何禁忌症，例如骨髓抑制或肾功能损害（ 23 ， 24 ）。现在177Lu-PSMA放射性配体治疗（RLT）在所有传统疗法都已用尽时以富有同情心的方式施用。它在成熟疗法中治疗途径中的确切顺序尚不确定。欧洲核医学协会（EANM）的指南指出：177Lu-PSMA应按以下方式给药（ 25 ）：（i）在心血管风险低的患者中，可以以20 cc / min流速静脉注射1-2 L生理盐水;（ii）RLT通过缓慢静脉注射177卢-PSMA.可以考虑以下针对患者特异性的 RLT 建议：

图2

患者选择靶向放射性核素治疗。PSMA 放射配体治疗的合格性评估包括证明影像学检查中存在足够的 PSMA 过表达，以及确保足够的肾功能、骨髓储备和 ECOG 小于 2。弥漫性骨骼转移瘤更适合治疗225Ac-PSMA 与主要存在软组织转移相反，后者更适合治疗177LU-PSMA.

1. RLT 后可给予利尿剂和中度泻药，以支持清除未结合的177LU-PSMA.

2. 应用于唾液腺的冷敷最终可以减少177血池期的Lu-PSMA摄取。冷包的价值仍然存在争议。

3. 预防性止吐治疗，例如昂丹司琼。

4. 皮质类固醇在有疼痛或梗阻性肿胀风险的脑，脊柱或其他转移瘤的情况下是强制性的， 在RLT后几天和之后的几天内是强制性的;否则，它们是可选的，并且取决于大小写。

这些准则也已根据南非的情况进行了调整并公布（ 26 ）。

疗效、安全性和结局177LU-PSMA

   全球进行的几项回顾性研究显示，无进展生存期和总生存期有希望改善（ 27-30 ）。霍夫曼等人（ 24 ）在澳大利亚墨尔本的Peter MacCallum癌症中心进行了第一次大型前瞻性研究。研究人员招募了患有转移性去势抵抗性前列腺癌和进行性疾病的男性，经过标准治疗，包括基于紫杉烷的化疗和第二代抗雄激素。符合条件的患者有通过影像学定义的进行性疾病（根据实体瘤反应评估标准 [RECIST] 或骨扫描）或影像学上明显的疾病区域的新发疼痛，并且要求东部肿瘤合作组 （ECOG） 表现状态评分为 2 或更低。研究参与者接受了多达四个周期的静脉注射177Lu-PSMA-617，平均剂量为7.5 GBq /周期，每周六次。主要终点包括根据前列腺癌临床试验工作组标准（定义为PSA从基线下降超过50%）的PSA反应和成像反应（通过骨扫描，CT，PSMA和FDG PET / CT测量）和生活质量（使用EORTC-Q30和简短疼痛清单 - 简短形式问卷评估）。毒性根据不良事件通用术语标准（CTCAE）进行评估。     结果表明，最常见的副作用是口干，疲劳和恶心，其严重程度均未超过2级。就结局而言，早在第二个治疗周期后，82%的可测量疾病患者就报告了淋巴结或内脏疾病的客观反应，以及疼痛严重程度和生活质量的临床意义改善。作者得出结论，放射性核素治疗177Lu-PSMA-617具有高治疗反应率和低毒性作用，并减轻了常规治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疼痛 。       艾米特等人 来自澳大利亚悉尼圣文森特医院的前瞻性2期研究，该研究的重点是治疗反应的成像预测因子和疾病进展模式。资格标准包括PSMA PET的摄取量高于或等于肝脏活动，没有任何18F-FDG PET不和谐病。研究参与者接受多达4个周期177Lu-PSMA以6周的间隔进行，之后重复成像。治疗反应177使用PSA反应和基线时分子成像参数的比较来评估Lu-PSMA。作者得出结论，“PSMA PET在预测Lu-PSMA的治疗反应和识别随后的失败模式方面起着重要作用，这可能有助于确定下一个最佳治疗方案”。一些回顾性研究也提出了类似的疗效和毒性特征（ 31 ）。      近期对 RLT 的荟萃分析和系统评价177LuPSMA用于转移性去势抵抗性前列腺癌，表明这是对该疾病晚期的有效治疗，该疾病对标准治疗方案无效，并且具有低毒性（ 20 ）。在另一篇关于使用的评论中177LuPSMA在转移性前列腺癌的情况下，作者得出结论：177Lu-PSMA RLT是一种安全且有前途的治疗形式，特别是对于已经超出标准治疗的患者。考虑到其低毒性，177此外，Lu-PSMA RLT 对于不能很好地耐受多西紫杉醇治疗的患者或有广泛骨髓受累的患者，也是理想的治疗选择。此外，与已建立的全身疗法相比，177Lu-PSMA RLT可降低PSA，并延长总生存期和无进展生存期，伴有低度一过性毒性 。

225AC-PSMA

RLT最有前途的靶向α-发射极包括锕-225（225交流），Bi-213 （213Bi） 和镭-223 （223Ra）。虽然一些初步有希望的证据支持使用213Bi-PSMA被提出（ 33 ），此后人们意识到其物理特性使213Bi是一个不太理想的候选人。用途225Ac-PSMA已经在人类中得到了最广泛的评估，并且似乎为三种α发射器提供了最佳的治疗可能性。 225Ac-PSMA是一种α-发射极，半衰期相对较长，为9.9天。它的衰变方案导致四个α粒子和两个β粒子的发射，它们与长半衰期一起形成相当细胞毒性的放射性同位素（ 34 ）。α-发射器的治疗用途具有几个优点。它的高线性能量转移以及人体组织中的短辐射范围导致多个双链DNA断裂，这些断裂在很大程度上与细胞周期和氧合状态无关，同时使周围未受影响的组织相对毫发无损。当常规疗法（如化疗或外部放疗）导致耐药时，它提供了另一种治疗形式。在临床前研究中，与β辐射相比，潜在的额外优势是更明显的腹腔效应。这种效应涉及治疗区域外的全身肿瘤消退，并可能导致与免疫疗法的有利组合，例如免疫检查点抑制剂（ 34 ， 35 ）。将α-发射器与内化的低分子量配体相结合，可导致快速肿瘤摄取和非靶标清除，并具有更有利的红骨髓毒性特征。靶向α疗法已经使用了几十年，并已成功用于治疗脑肿瘤，神经内分泌肿瘤，前列腺癌等（ 34 ）. 靶向α疗法似乎特别适合与其他形式的常规疗法联合用于消融微转移瘤，弥漫性骨髓浸润患者以及对其他常规疗法产生耐药性的患者（ 34 ）。实际方面225关于患者选择、准备、给药和副作用最小化的 Ac-PSMA 已被描述 （ 36 ），但仍缺乏标准化的国际指南。

剂量测定、剂量测定和给药

    剂量测定225Ac-PSMA由Kratochwil等人建立。（ 37 ），基于利用从序列中获得的剂量学估计值的时间-活动曲线177治疗后获得的Lu-PSMA扫描，然后将其外推到22514例患者被分为4组，经验剂量不同，分别为：50kBq/kg（n=4）、100 kBq/kg（n=4）、150kBq/kg（n=2）和200 kBq/kg（n=4）。回顾性评估治疗反应和是否存在任何毒性。结果表明，唾液腺（2.3Sv）接受的辐射剂量最高，其次是肾脏（0.7Sv）和骨髓（0.05 Sv）。研究人员发现，口干症成为治疗活动高于100 kBq / kg /周期的剂量限制因素。以100 kBq / kg的剂量施用的治疗导致s-PSA显着下降，其持续时间小于4个月，然后随着每两个月施用一次进一步的周期而改善。施用的50 kBq / kg活性导致肿瘤控制不佳，没有发生副作用。根据上述数据，确定100 kBq / kg /周期为人类使用的最佳剂量，间隔八周（ 37 ）。最近发表的“本月图像”证明了基于图像的剂量测定法的可行性225Ac-PSMA定量SPECT（单光子发射计算机断层扫描）（ 38 ）。蒙特卡罗模拟也计算了微剂量学计算（ 39 ）。

临床证据225交流-PSMA

    目前，临床证据主要局限于回顾性观察性研究，大多数接受治疗的患者都接受了225挽救治疗环境中的 Ac-PSMA。Kratochwil及其同事（ 40 ）的一篇论文评估了40名转移性去势抵抗性前列腺癌患者的肿瘤控制持续时间和疗效。以两个月的间隔施用100 kBq / kg的剂量，持续三个周期，并使用基于PSMA的PET或SPECT成像进行六个月的随访评估。中期评估包括s-PSA和全血细胞计数结果，每月进行一次。 考虑的结局包括s-PSA反应的持续时间以及基于6个月放射学反应的无进展反应。他们的结果表明，87%的纳入患者（n = 38）表现出s-PSA降低，63%的患者（n = 33）表现出大于50%的s-PSA反应。肿瘤控制的中位持续时间为9个月，其中5名患者甚至超过两年生存期。考虑到这组患者的疾病晚期（当所有其他治疗方案都已用尽时），与治疗领域早期使用的传统疗法相比，这确实是一个显着的反应。这些治疗包括阿比特龙，证明肿瘤控制的中位持续时间为10个月，以及多西他赛为6.5个月。口干症是主要的副作用，导致四名患者停止治疗。作者评论了与177Lu-PSMA以唾液腺毒性为主要限制因素。替代标志物s-PSA和放射学无进展生存期似乎与肿瘤控制的持续时间非常吻合（ 40 ）。       Sathekge等人。发表了一项基于57名患者的研究，开始时剂量为10MBq（在骨肿瘤负荷高的情况下）或8MBq，然后根据剩余的肿瘤负担和副作用的发生率降级。使用放射学测量和s-PSA作为替代标志物，并根据先前接受的治疗将患者分为两组。A组由接受常规治疗组合（如手术，放射治疗和/或雄激素剥夺治疗）的患者组成。A组的肿瘤标志物降低了71%，而B组的反应率为92%，B组由接受过最低限度或没有先前治疗的患者组成。这些患者中的大多数报告生活质量有所改善（骨痛减轻）和副作用最小。B组还包括由于没有资格或不愿意接受化疗而天真的化疗患者，这些患者表现出显着更高的反应率甚至完全反应（ 41 ）。     同一组关于较大患者队列的另一篇出版物报告了转移性去势抵抗性前列腺癌患者的可能结局预测因子225Ac-PSMA.研究人群包括73名患者，接受210个周期的治疗225交流-PSMA-617.常规进行的特殊检查包括全血细胞计数、肾功能（包括肾小球滤过率）、肝功能检查、s-PSA 和68Ga-PSMA PET/CT.这些患者中有83%表现出良好的s-PSA反应，超过70%的患者显示s-PSA下降超过50%。阳性治疗反应的指标包括s-PSA下降的程度，而以前接受过治疗的患者177Lu-PSMA预后较差。结果进一步显示，29%的受试者完全治疗反应，并分别估计了15个月和18个月时的中位无进展生存期和总生存期。绝大多数患者（85%）报告了口干症，但严重程度不足以停止治疗。未报告IV级骨髓毒性，肾毒性仅发生在少数基线肾功能损害患者中。从这些结果中可以清楚地看出，225Ac-PSMA-617对于患有去势抵抗性前列腺癌且常规治疗失败的患者确实是一种可行的治疗选择。治疗反应持久，副作用可耐受（ 42 ）。      印度最近的一项前瞻性研究（ 43 ）评估了28名转移性去势抵抗性癌症患者的反应和结局。受试者包括对177Lu-PSMA（n = 15，[54%]）和其他以前没有接受过治疗的人177Lu-PSMA（n=13 [46%]），其中大多数在基线影像学检查中出现广泛的骨骼转移。与其他研究人群不同，该研究人群还包括大量患有ECG 3-4的患者（72%）。每两个月施用100kBq / kg的剂量，并根据前列腺癌工作组标准（PCWG3）根据s-PSA评估反应。评估的其他参数包括总生存期，无进展生存期，疾病控制率，根据PERCIST 1标准的肿瘤反应以及基于CTCAE v5标准的副作用发生率。作者报告说，在随访结束时，39%的患者的s-PSA下降了>50%，中位无进展生存期为12个月，中位总生存期为17个月。作者推测，与其他组相比，结果略低，可归因于纳入高ECG（ECOG 3-4）患者的高百分比。s-PSA的降低再次被确定为良好的预后指标，反之亦然，并且所经历的副作用仅限于I / II级毒性。亚组分析比较既往暴露于177Lu-PSMA相比那些天真到177Lu-PSMA在53.8%的患者中下降超过50%，而先前暴露组仅为26.6%。与先前的研究类似，这些研究表明，有希望的疾病控制率225Ac-PSMA，这项研究也显示出低毒性（ 43 ）。有许多令人印象深刻的案例研究表明，在以下方面，治疗反应显著225Ac-PSMA在有明显内脏转移的患者，如脑，肺和眼眶（ 44-46 ）。目前几项大型多中心试验的结果已热切期待。

比较177LU-PSMA 和225AC-PSMA

据作者所知，尚未进行前瞻性的头对头比较以确定哪种形式的靶向放射性核素治疗更有效。理论上225Ac-PSMA在肿瘤细胞内产生更多的双链DNA断裂，这应该导致更高的疗效。它也更适合有明显骨骼转移的患者，因为较短的组织穿透力应该比177Lu-PSMA及其β粒子发射。不幸的是，这是以对唾液腺的显着毒性为代价的，对生活质量的影响不可忽视。 图2 提示转移性去势抵抗性前列腺癌患者治疗选择的可能途径。一些中心更愿意治疗主要受累于软组织的患者177Lu-PSMA，并保留那些有广泛骨骼受累（伴或不伴软组织受累）的患者接受治疗225Ac-PSMA.当然，选择将进一步取决于可用的内容，资助的内容以及患者的偏好。

223拉-二氯利

      前列腺癌情况下靶向α疗法的概述如果不提及使用223Ra（镭-223）。223Ra是一种α粒子发射器，物理半衰期为11.4天，由于其与钙的相似性，因为它在骨更新增加的区域与羟基磷灰石复合，因此作用于转移性骨病变。ALSYMPCA试验是一项大型III期国际多中心试验，比较了223Ra二氯化物与安慰剂在转移性去势抵抗性前列腺癌的情况下。受试者包括有症状和进行性疾病，至少有两个骨骼转移，但没有任何内脏转移，并且ECG高达2。这项由900多名受试者组成的试验结果表明，与安慰剂相比，总生存期提高了3.6个月，随后被FDA批准使用（ 47 ）。副作用主要与骨髓有关，伴有贫血、淋巴细胞减少和血小板减少。考虑到需要近20年的滞后效应，对骨髓相关癌症出现的长期影响是未知的，并且围绕该试验还有许多其他关注和批评。重要的是，在参与者的筛查过程中使用骨闪烁显像与CT相结合似乎是次优的，因为更好的检测方式，例如68Ga-PSMA PET （ 48 ）.另一个限制是治疗仅限于骨骼转移，任何内脏转移（如肺、肝和脑，对预后有重大影响）都得不到治疗。EANM最近发布了关于使用的程序指南223Ra-二氯利在前列腺癌患者骨骼转移的治疗中的应用（ 49 ）。

联合疗法

      一些研究小组采用了串联方法，利用了这两者177Lu-PSMA 和225Ac-PSMA试图提高疗效，同时最大限度地减少可能的毒性。通过这种方式，来自德国萨尔布吕肯萨尔州大学的研究人员管理了5 MBq225Ac-PSMA 与 7 GBq 的177鲁-PSMA-617.结果表明，在单疗程低活性后，s-PSA反应良好225AcPSMA与完整的活性相结合177Lu-PSMA降低唾液腺毒性（ 50 ）。库尔卡尼等人还使用了类似的方法，利用 2–7 MBq225Ac-PSMA 与 3–7.5 GBq 的177Lu-PSMA-617 （ 51 ）。   迄今为止，还没有临床试验评估 225 AcPSMA与化疗联合使用。 通常，患者在转诊进行靶向 α 治疗时已经接受了化疗，并且仍能获得良好的疗效。 目前，传统疗法似乎对 225 Ac-PSMA，反之亦然。 最好的患者管理将在多学科团队的环境中进行，可以根据需要引入治疗方案。 靶向 α 治疗后通常需要外照射放疗，如果仍有一个或两个转移性病变，则不能进行全身治疗。 靶向α疗法为放射线提供高线性能量转移，即使单个α粒子穿过DNA链也会导致双链DNA断裂，钝边缘难以修复。尽管有这种有效的机制，但不良的反应或抵抗力并不能忽略不计（尽管PSMA表达足够），并且可能与DNA修复途径有关。Kratochwil等人的一项试点研究。调查了 10 名尽管 PSMA 表达充分、CT 引导下活检和靶向下一代测序后对 TAT 反应不佳的患者。可以在七个病变中获得组织学，这确定了DNA损伤识别中以下突变的增加：ATM，CHEK-2和TP53。作者得出结论，DNA损伤识别和信号检查点基因的频率在无反应者中似乎增加。不幸的是，这项研究是在没有对照组的情况下进行的，这使得这些现象的正常患病率难以评估。该小组还评论说，编码BRCA1 / 2的基因突变的发生往往是罕见的（52 ）。这些发现的含义是，TAT与PARP抑制剂和/或免疫疗法的组合在某些条件下可能是有益的，特别是在反应不良者中。      未来与DNA损伤修复靶向药物（如聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi））如Olaparib）联合用于种系/体细胞突变的患者，特别是ATM，BRCA1和BRCA2似乎是一种合理的方法，这将在正在进行的前瞻性试验中进行评估。与免疫检查点抑制剂的组合也提供了潜在的令人兴奋的治疗发展（ 53 ）。 图3 总结了基于Kumar等人的图表优化PSMA治疗的潜在机制（ 53 ）。

图 3 

使用PSMA放射性核素治疗优化前列腺癌治疗。需要结合各种策略来优化转移性 CRPC 患者的选择和治疗。与单一基于 PSMA 的放射性核素药物相比，TAT 联合化疗、免疫治疗和 PARP 抑制剂可提高治疗的有效性，尤其是对 FDG PET 摄取不一致的患者。

治疗反应评估标准

      在大多数已发表的靶向α疗法试验中，治疗反应评估基于类似于前列腺癌临床试验工作组2/3（ 54 ）使用的标准，其中包括临床和实验室发现以及常规成像方式（CT，磁共振成像和骨扫描）。一些小组也包括基于PSMA的成像，尽管这些尚未通过国际指南进行标准化。在最近发表在《核医学杂志》上的一篇社论中，Fanti等人。（ 55 ）在PSMA成像时提出制定稳健的系统治疗反应评估标准，他们将其称为“PSMA PET进展标准（PPP）”。他们提出了以下三个标准：（i）出现至少两个新的PSMA阳性且位于远处的新病变;（ii）出现一个新的PSMA阳性病变，该病变对应于临床和实验室数据，并且在PSMA PET后三个月内通过活检或相关成像确认;（iii）至少一个病变中PSMA摄取的大小或强度增加至少30%，这与临床和实验室数据相对应，并在PET研究后三个月内通过活检或相关成像证实（ 55 ）。

结论

     预计有关PSMA类型及其递送的进一步发展将继续，以最大限度地提高肿瘤辐射剂量，同时限制辐射到特别是唾液腺。改进的剂量学建模也可能有助于剂量的个体化，需要基于个体患者影像学的剂量递增和降级。这也适用于建立理想的治疗间隔和所需的总周期数。有必要制定关于患者选择和治疗方案的正式国际指南，以及基于PSMA的影像学检查中治疗反应的解释和报告。希望225Ac-PSMA将根据前瞻性随机试验的新兴数据在全球范围内注册和生产。它将在转移性去势抵抗性前列腺癌患者的治疗领域获得应有的地位。预计在治疗计划的早期，患者将获得更大的益处，无论是作为单一疗法，还是与各种疗法结合使用，可能包括177Lu-PSMA，化疗，雄激素剥夺疗法和免疫检查点抑制剂。   

打赏