Nature：只需几滴血，发现癌症治疗关键信息

随着医学技术的飞速发展和医疗水平的不断提高，近十多年来，癌症治疗领域捷报频传。然而，我们依然没能改变“谈癌色变”的局面。

广泛的临床研究已经证实，随着时间的推移，癌细胞会不断演化，使其积累对特定药物不再敏感的分子变化。由于每种癌症都是独一无二的，每个患者对治疗的反应也都不一样。尽管治疗选择增加了，但常见的耐药问题和非个性化治疗方案最终会导致治疗失效。

2022年7月20日，加拿大英属哥伦比亚大学 （UBC） 的研究人员在 Nature 期刊发表了题为： Deep whole-genome ctDNA chronology of treatment-resistant prostate cancer 的研究论文。

该研究首创的对转移性癌症进入血液中的DNA （即循环肿瘤DNA， ctDNA ） 的测试新方法，通过对ctDNA进行深度全基因组测序，揭示每个患者癌症所独有的特征，对患者的癌症生物学提供前所未有的见解。该方法可以帮助临床医生更有效地检测治疗耐药性，从而选择可以更好改善患者预后的个性化治疗方案。

通讯作者  Alexander Wyatt  表示，只需几滴血，就能发现一个癌症患者的整体疾病情况以及如何更好控制疾病的关键信息。

当转移性癌症扩散到身体其他器官时，治愈的可能性将大幅降低，即使是化疗和新的靶向疗法也无能为力。由于癌细胞的侵入性以及存在并发症的高风险，临床医生很少通过活检确定最佳治疗方案。这也是研究和治疗转移性癌症的主要障碍。

血浆循环肿瘤DNA （ctDNA）  是一种存在于血浆、脑脊液等体液中的细胞外DNA，主要来自于坏死或凋亡的肿瘤细胞、肿瘤细胞分泌的外排体及循环肿瘤细胞。血浆ctDNA是医疗领域新兴的微创分析方法，比活检更容易且侵入性更小。

在肿瘤学中，通过ctDNA检测，可以高分辨率跟踪癌症的发展。血液中ctDNA的量化和表征可以为早期癌症诊断、治疗选择以及监测复发提供信息。然而，ctDNA在揭示肿瘤演变和获得性耐药机制方面的全部潜力仍是未知的。

在这项新研究中，研究人员对33例侵袭性前列腺癌患者的61份血浆cfDNA样本和匹配的转移性组织样本进行了深度全基因组测序。这些样本是在不同治疗线的进展中连续收集的。

研究人员发现，具有高ctDNA组分的样本可以解剖转移性癌症的进化历史、亚克隆的时间进化动力学，并发现治疗耐药性的基因组和转录组机制。这种分辨率以前只能通过侵袭性和重复性的新鲜组织活检来实现。

ctDNA的全基因组测序提供了大量关于扩散到全身不同转移灶的信息。利用新开发的计算机程序，研究人员可以精确地查明患者体内各种癌症的独特基因构成，从而对疾病有了更全面的了解。

研究通讯作者、UBC泌尿科学系助理教授 Alexander Wyatt 表示， 转移性癌症很复杂，我们对它们的了解有限。传统的活组织检查只能提供疾病的一小部分快照，而这种新的检测方法可以更全面地描绘癌症在全身转移的画面，所有这一切都来自于这种简单易行的血液检测。这种新一代的ctDNA检测可以帮助临床医生选择最有可能使患者受益的治疗方案。

他还表示，这些信息还可以用来帮助预测治疗方法对患者有效或无效。

这项新研究已将ctDNA分析技术从一种新兴的临床检测工具提升到基因组规模深入临床生物学探索进展性转移性癌症的新模式。

此外，这项研究还揭示了癌症耐药性是如何形成的。通过随着时间的推移收集的多个ctDNA样本，研究人员了解了癌症对治疗反应的演变。这些发现揭示了治疗转移性前列腺癌最常见药物耐药性的新遗传机制，并更广泛地揭示了ctDNA分析如何用于了解其他类型癌症的治疗耐药性。

Alexander Wyatt 最后说道， 这项技术可以应用于其他类型的癌症，了解这些肿瘤如何转移以及它们最终如何逃避治疗。这也将帮助我们设计更有效针对耐药疾病的下一代癌症疗法。

目前，这种相对廉价且高度可扩展的微创技术正在温哥华前列腺中心和不列颠癌症中心 （BC Cancer） 开展前沿精准肿瘤学临床试验。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04975-9