儿童肿瘤药不惧资本寒冬，公布数据暴涨募资一气呵成

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1. 1.经霜傲雪不惧寒 2. 一将功成万骨枯 3. 问渠那得清如许 4. 不识庐山真面目 5. 结语

2. 1   经霜傲雪不惧寒  

Day One于2021年5月登陆纳斯纳克市场，随后不久迎来了二级市场的凛冬，期间最大跌幅达到79.51%，从2021年9月1日（$27.92）一路下跌到2022年的5月27日（$5.72）。按照其2021年全年净利润-1.71亿美元，2022年Q1所剩的2.63亿美元现金，大概只够公司运作一年多。

此时的5~6块钱（按$6算）较发行价$16折让了62.5%，较B轮价格$13.488折让了55.5%，也就只有A轮投资者（$2.899）是浮盈的。若按照此时的股价，从市场上募资额外资金以维持公司的运营，无疑是困难重重的。所以公司要想继续存活下去，抬升股价是最优之路。

黎明前是最黑暗的。

2022年5月27日达到了股价最低点，十来天后的6月12日，公布了FIREFLY-1试验中25例患者的最新数据，当天暴涨125.98%。随后6月14日宣布发股募资，定价为$15，至6月21日结束募资，筹集了1.725亿美元，一顿无缝操作下来，公司又可以坚持到下一个管线的重大里程碑事件了。

这种剧本应该是药企和投资者最喜欢的了。

在那之后，7月5日公司的盘中最高股价一度达到$20.08，从5月27日的盘中最低股价$5.44，差不多30来天的日子里，涨了269.12%。最近20来日的股价一直徘徊在$19~20，市值在13~14亿美元左右，对于上个月不久$15出资的投资者来说，这笔钱花的开心。

可见这是一个双赢的局面。

对于开发“全球性稀缺药物”的biotech来说，做的东西往好的方面发展的话，是不惧怕资本寒冬的。可是什么时候RAFi也成了“全球性稀缺药物”了，25例数据就值得投资者乐意掏钱，撑起十几亿美元市值的Day One？

2   一将功成万骨枯  

RAFi这么多年的发展下来，可以用两个“难”字概括，难以开发上市和难以卖得好。

下图总结了历年来那些中止开发的RAFi，首次进入临床时间的跨度从2004年到2016年，十几年来药企们前仆后继地开拓这一靶点，大约有7款RAFi候选产品开发受挫。

图1 中止开发的RAFi（进入临床时间参考clinicaltrials；丰硕创投整理）

截至目前为止，共有3款商业化的RAFi，分别为vemurafenib（黑色素瘤和LCH）、dabrafenib（黑色素瘤、NSCLC、ATC和泛实体瘤）和encorafenib（黑色素瘤和CRC）。

2011年首个上市的vemurafenib风光不了几年，后面被dabrafenib+trametinib头对头群殴，销售下滑厉害，低到连进入罗氏财报的门槛都达不到。

2013年第二个上市的dabrafenib除了常规的黑色素瘤适应症外，还开拓了NSCLC、ATC和泛实体瘤等多种适应症，成为卖的最好的RAFi，虽然下图的销售额为dabrafenib+trametinib（头两年仅代表dabrafenib），但dabrafenib的实际销售额粗略可以看做一半（参照头两年财报两药的占比），8~9亿美元左右的水平。

2018年第三个上市的encorafenib虽然和dabrafenib一样，拉上MEK抑制剂binimetinib头对头群殴vemurafenib，但看完encorafenib和dabrafenib在黑色素瘤上的临床数据后，并没有对dabrafenib产生颠覆性的影响。后来者是me-too级别话，是很难从建立了多年品牌价值的dabrafenib中攫取市场份额的，encorafenib头三年反应平平的销售额正印证了此点。

图2 三款商业化的RAFi销售情况（来自各公司年报，单位为亿，vemurafenib为瑞士法郎，dabrafenib+trametinib前两年为英镑且仅代表dabrafenib，后面为美元，encorafenib为美元；丰硕创投整理）

所以，dabrafenib从一堆开发失败的RAFi里走出来，并成为了目前卖的最好的RAFi，已然是RAFi中的“将”了。除了之前倒下去的RAFi，目前仍有不少于13家临床在研的RAFi，难道投资者忘了RAFi中的两“难”，单靠这25例患者数据，觉得DAY101会取代dabrafenib，成为RAFi中新的将？

图3 RAFi赛道（丰硕创投整理）

3   问渠那得清如许  

其实不是的，奔着零和博弈去的那叫勇士，而开拓增量市场的那才叫高手，DAY101正是这样的高手。DAY101至少要解决三大问题，尤其是第三个问题，让其有别于其他RAFi，走出了一条属于自己的大道。

第一个问题就是开发II型RAFi。目前已上市的3种RAFi都是I型RAFi，I型RAFi会刺激RAF二聚体的形成，激活下游通路，导致见效时间短，很快出现耐药，而且野生型RAF的异常激活若发生在正常组织里，有增殖性癌前病变和发展成恶性皮肤病的风险。因而在此基础上开发出II型RAFi，如图3所示，除去未披露的候选药物，几乎所有药物都是II型RAFi，单纯靠这一点是不足以让DAY101脱颖而出的。

第二个问题就是脑渗透性高的RAFi。脑转移或CNS肿瘤一直是癌症里的一大难题，目前已上市的3种RAFi的Kp分别为0.004、0.023和0.004（按照上市先后顺序，不同动物模型和给药方式会略有差别），虽然前两款药物已获批治疗脑转移的适应症，但这么低的Kp是很难做出比较理想的临床效果。以dabrafenib为例，有无脑转移的黑色素瘤的ORR分别为18%和50~66%。

所以现在的候选RAFi也有不少正针对脑转移或CNS肿瘤的患者，如belvarafenib、HLX-208、ABM-1310、PF-07284890和DAY101。它们之间的具体Kp未知，目前仅得知DAY101在小鼠中的脑部浓度是外周血液浓度的20%。基于此差异化优势，13个候选RAFi挑选出5个出来，但对DAY101来说，4个潜在的竞争对手还是有点多的，仅凭此是支撑不起目前投资者对它的期待，因此还需要解决第三个问题。

第三个问题就是儿童肿瘤。在说DAY101之前，先简单介绍下儿童肿瘤的一些背景情况。

在1997-2017年间，FDA批准的117种非激素肿瘤药物中，只有6种获得了儿童在内的初始批准。同一种药物，首次开展成人试验到首次开展儿童试验之间的中位时间为6.5年。一直以来儿童肿瘤的药物开发都十分冷清，近些年来随着肿瘤基因组的研究不断发展，科学家们已经揭示了儿童肿瘤中有近52%的致癌驱动基因具有成药性（10.1038/nature25480），并且FDA也重新授权一份法案，为儿童肿瘤确定了205个相关分子靶点，还建立了新的肿瘤特异性儿童肿瘤学联盟和合作小组，加速儿童肿瘤药物的开发。

pLGG是儿童最常见的脑肿瘤，占所有CNS肿瘤的30%~50%。在大多数情况下，这些肿瘤生长缓慢，pLGG的患者大多能活到成年。虽然说pLGG的恶性转化和转移较少发生，但其在脑部里的占位性病变会压缩一些关键的神经血管结构，引起一系列不良症状，尤其在儿童中，对药物的安全性提出了更高的要求。

pLGG能手术切除的10年生存率达到90%以上，但大多数儿童无法进行完整的切除，此时的复发率更高，10年PFS率仅为55%。同时放疗也能改善PFS，但会对儿童的神经认知、内分泌、继发性恶性肿瘤和中风方面造成更大的风险。进展后的大多数治疗方案还是以化疗为主，新诊断的pLGG的ORR为30%~35%，然而超过95%的患者至少经历一次≥3级AE。

图4 美国pLGG的治疗路径（来源：Day One推介材料）

过去十年中已发现50%~60%的pLGG是由RAF改变引起的，这也是pLGG患者中最大的致癌基因驱动的群体。在今年6月22日之前，尚未有RAFi或MEKi（间接作用于RAF改变）获批用于治疗儿童pLGG，它们之前都是通过超适应症用药来治疗儿童pLGG的，存在潜在风险，例如长期安全监测和药物警戒等。直到6月22日，FDA才批准dabrafenib联合trametinib治疗6岁及以上BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤，其中包括pLGG。

即便DAY101不能成为儿童pLGG的FIC，但从下面数据看，成为BIC是八九不离十的了。对比DAY101单药治疗r/r pLGG（25例）和dabrafenib联合trametinib治疗r/r 实体瘤（48例里34例LGG），DAY101中的ORR和剂量中止/减少远胜于dabrafenib联合trametinib。另外DAY101是每周给药一次，依从性上远远便利于dabrafenib的每日两次。安全性上，和上文提到的化疗超过95%的患者至少经历一次≥3级AE，DAY101仅为36%。

图5 儿童pLGG靶向疗法数据分析（丰硕创投整理）

因此，面对两“难”的RAFi，Day One并没有和其它竞品进行零和博弈，而是选择了一条临床未满足需求更大且竞争压力不大的赛道——儿童CNS肿瘤。“问渠那得清如许？为有源头活水来。”告诉我们需要保持创新，但我们若只会孤立地看待创新，最多也就做到第二层的水平（上文DAY101解决的前两个问题），最后大概率免不了被困在五指山里（5个相似竞品）。下面我们看下DAY101是如何走出五指山的。

4   不识庐山真面目  

DAY101前称叫做TAK-580/MLN2480，是武田制药/千禧制药开发出来的，据clinicaltrials登记显示，这款药最早于2011年进入到临床（NCT01425008），走的是RAFi常规开发路子——黑色素瘤，后面不了了之。于2018年首次进入到Day One视野里，始于一项由Dana-Farber癌症研究所发起的关于DAY101在儿童胶质瘤中的研究（NCT03429803），而后2019年Day One就收购了这款药物，才逐渐发生了今天所讲的故事。可见这款药在临床开发了7年之久，仍未走出“庐山”。

Day One是由两位联合创始人创立的，一位基金合伙人和一位临床医生，通俗地讲，就是一家“买买买”公司，他们不创造新型化学/生物实体，而是通过与药企、学术界和患者团体进行咨询和战略合作，确定有哪些未满足的临床需求，然后去收购那些能解决这些需求的候选药物。

和别的“买买买”公司不一样，Day One专注于儿科肿瘤，因为这位联合创始人之一的临床医生是儿科血液/肿瘤和神经肿瘤学的医学科学家，曾领导十余种新型癌症药物的早期临床开发，负责达拉非尼的儿科开发，首创赞助儿科肿瘤学篮子实验，他毕业于Dana-Farber癌症研究所和波士顿儿童医院的儿科血液/肿瘤学，接受过辛辛那提儿童医院医疗中心的儿科住院医师项目培训。得益于他们团队在儿科肿瘤研究界的深厚根基和广泛网络，他们通常可以成为首先评估儿科肿瘤研究中新兴临床和临床前数据的人之一，DAY101就是通过这样的路子得来的。

所以，创新的本质不是创造新型化学/生物实体，而是解决临床需求。只有站在患者端，站在消费者端，才能看得清庐山真面目。

   结语 

资本市场的寒冬依旧持续着，那些开发“全球性稀缺药物”的biotech只要业务正常推进，是不会惧怕的。但是“全球性稀缺药物”并不容易产生，这就需要biotech有足够强的创新能力，这种创新能力不是孤立的、偏面的，而是全局的、整体的。这世上一直充满着各种机会，只是在不合适的时间出现在不合适的地方，才导致机会的错失，许多九曲十八弯的药物开发例子这里就不一一叙说了。最后我们在考虑创新的时候，别忽略了，目前国内的创新药绝大多数是带有“可及性”的，因为它们很难维持长时间的“稀缺性”。

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。

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