文献速递 | 与TDF相比，TAF与ALT水平及肾脏安全性改善有关

慢性乙型肝炎（CHB）影响着全球约2.92亿人，在亚洲是肝细胞癌（HCC）的重要诱因1。目前指南推荐核苷类似物（NA）作为CHB一线抗病毒治疗，包括恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF）2-4，但一线抗病毒药物长期使用的安全性仍值得重视5。

TDF存在一定肾毒性，使用时需对肾功能进行密切监测6。欧洲肝脏研究协会（EASL）推荐ETV或TAF代替TDF用于有肾损伤或骨病风险的CHB患者7。TAF是在TDF基础上改良的药物，是CHB患者一线推荐的抗病毒药物7。既往研究表明，ETV或NA联合治疗换用TAF具有病毒学效益和肾脏安全性8-9，但长期使用TAF对肾功能影响的数据仍较为有限。

近期，香港中文大学研究团队开展了一项回顾性队列研究，旨在探究在CHB患者中，TDF治疗换用为TAF治疗的原因，并评估了换用TAF对ALT水平和肾脏安全性的影响。

研究方法及入组人群

该项回顾性队列研究，基于中国香港电子医疗资料库“临床数据分析及报告系统”（CDARS）的资料，涵盖了中国香港所有公立医院及诊所的患者资料、诊断、药物处方、化验结果等数据。

研究者回顾性纳入2015年1月~2020年10月期间从TDF或ETV换用TAF的成年CHB患者。随访患者至死亡或最后一次随访日期（2020年10月11日）。研究纳入另一部分接受TDF持续治疗的患者作为对照，对照组患者按照年龄、性别与研究组进行1:1匹配。

同时，研究者纳入在威尔斯亲王医院从TDF治疗换用为TAF治疗的CHB患者作为前瞻性队列。对这一队列患者分析其相关临床数据，以总结换用TAF的适应人群。

研究结果

患者特征

研究共确定了2015年1月至2020年10月中国香港2312例从TDF或ETV换用TAF的CHB患者，根据标准排除470例患者后，有393例患者从TDF（357/393，90.8%）或ETV（36/393，9.2%）治疗换用为TAF（如图1所示）。96.9%（381/393）的患者在基线（TDF或ETV换用为TAF的时间）时接受TDF或ETV治疗超过1年。患者还使用了其它抗病毒药物，包括阿德福韦酯（55.2%）、拉米夫定（68.2%）、替比夫定（16.5%）和聚乙二醇干扰素（1.8%）。平均随访时间为16个月。

图1 患者入组流程图

393例患者中，73.8%为男性，平均年龄59.4±12.5岁。基线时肝功能正常。肾功能方面，患者基线时肌酐水平高（104.0±37.8 μmol/L），eGFR水平低（68.5±21.5ml/min/1.73m2）。40.7%为CKD1~2期，34.4%为CKD3~5期。所有患者的HBV DNA基线值为1.0 [1.0-1.0]log10 IU/L，其中273例（86.4%）患者检测不到HBV DNA。73例（28.7%）患者基线时乙肝e抗原（HBeAg）呈阳性。

ALT水平动态变化和ALT正常

ALT水平动态变化显示，换用TAF 12个月时ALT中位值显著低于基线（P＜0.001），而换用TAF前12月与基线无显著差异（如表1所示）。

表1 各时间点的ALT、PO43-、肌酐和eGFR结果

†数据以平均值±标准差表示，或中位数[25和75百分位]表示；ALT=丙氨酸转氨酶；eGFR=估计肾小球滤过率；PO43-=磷酸

不同时间点ALT正常率显示，换用TAF前12个月与基线无显著差异，换用TAF后12个月ALT正常率显著升高（P=0.037）（如图2所示）。

图2 不同时间点ALT正常率

使用AASLD ALT正常值标准（ALT男性≤35 U/L；女性≤25 U/L）对男性、女性、低龄（年龄＜65岁）和高龄（年龄≥65岁）进行亚组分析：四个亚组患者换用TAF后ALT正常率均大幅升高（男性亚组P=0.018；女性亚组P=0.031；低龄亚组P=0.010；高龄亚组P=0.064）。

各亚组ALT水平动态变化

对换用TAF前12月ALT恢复正常的患者，TDF治疗12个月后ALT水平无明显变化。换用TAF治疗12个月后，ALT水平明显下降（P<0.001）。对于换用TAF前12月ALT≥40 U/L的患者，从换用前12月至基线ALT水平显著下降（P=0.003），且到换用后12个月仍持续下降（P<0.001）（如图3所示）。

图3 换用TAF前12个月时

ALT≥40 U/L组 vs. ALT<40 U/L组的ALT变化

基线时，无论TDF或ETV治疗后ALT是否正常，在换用TAF治疗12个月后，患者ALT水平均显著下降（P均＜0.001，如图4所示）。使用2018 AASLD ALT正常值标准时，无论基线ALT水平如何，换用TAF治疗12个月后ALT均有改善。

图4 基线时ALT≥40 U/L vs. ALT<40 U/L亚组的ALT变化

肾功能动态变化

与基线PO43-水平相比，换用TAF 12个月PO43-明显升高（0.95±0.18 mmol/L vs. 0.92±0.19 mmol/L，P=0.010）。在TDF或ETV治疗期间eGFR有所下降（69.7±22.0 mL/min/1.73m2 vs. 68.5±21.5 mL/min/1.73m2 ，P=0.002），但换用TAF 12个月eGFR水平显著增加（68.5±21.5 mL/min/1.73m2 vs. 69.2±21.5 mL/min/1.73m2，P=0.004）。

亚组eGFR动态变化

对于换用TAF前12个月时eGFR<60 mL/min/1.73m2的患者，从换药前12个月到换药后12个月eGFR无显著变化。对于换药前12个月时eGFR≥60 mL/min/1.73m2的TDF经治患者，TDF治疗期间eGFR下降（P<0.001），换用TAF 12个月后有所上升（P=0.037）（如图5所示）。

图5 换用TAF前不同eGFR亚组的eGFR平均值变化

对于基线时eGFR<60 mL/min/1.73m2的患者，TAF治疗12个月后eGFR显著增加（P=0.001）。对于基线eGFR≥60 mL/min/1.73m2的患者，TAF治疗12个月后eGFR变化不大（P=0.252）（如图6所示）。

图6 基线时不同eGFR水平亚组的eGFR平均值变化

与年龄、性别匹配的对照组比较

维持TDF治疗组和换用TAF治疗组608例患者的年龄和性别相匹配。由于TAF组超过90%的患者接受了至少一年的TDF治疗，维持TDF治疗组的基线定义为TDF用药一年。治疗12个月后，换用TAF治疗组ALT水平明显低于维持TDF治疗组（P＜0.001），且ALT正常率明显更高（P=0.012）。

与基线相比，12个月时两组ALT均显著下降，但维持TDF治疗组ALT正常率和eGFR无显著变化，而换用TAF组ALT正常率由82.2%提高到88.6%，且eGFR显著增加（P=0.008）（如表2所示）。

表2 维持TDF治疗组和换用TAF治疗组

ALT和eGFR的动态变化

前瞻性队列：分析换用TAF原因

前瞻性队列中（n=103），57.3%为男性，平均年龄61.7±11.0岁。大多数CHB患者因年龄大（63.1%）而换用TAF，其次是骨骼疾病（54.4%）和肾功能改变（42.7%）（如表3所示）。

表3 103例患者换用TAF的原因

研究结论

该研究显示，无论基线ALT水平如何，将TDF治疗换用为TAF治疗与ALT水平降低相关，并改善CHB合并慢性肾病患者的eGFR。同时，换用TAF多因年龄偏大，其次为骨病和肾功能改变。

参考文献

1. Polaris Observatory Collaborators, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3(6):383-403.

2. Wong GLH, et al. Hepatology. 2013;58(5):1537-1547.

3. Yip TC-F, et al. Gastroenterology. 2020;158(1):215-225.e216.

4. Liu K, et al. ALIMENT PHARM THER. 2019;50(9):1037-1048.

5. Liang LY, Wong GL-H. CLIN MOL HEPATOL. 2019;25(2):172-180.

6. Jung WJ, et al. Medicine (Baltimore). 2018;97(7):e9756.

7. Lampertico P, et al. J HEPATOL. 2017;67(2):370-398.

8. Ogawa E, et al. Liver Int. 2020;40(7):1578-1589.

9. Li ZB, et al. LIVER INT. 2021;41(6):1254-1264.

10. Lilian Yan Liang, et al. J Med Virol. 2022 May 17.

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