【期刊导读】ALT水平正常或轻度升高的慢乙肝患者肝脏炎症新指标：qAnti-HBc

    编者按： 多项研究表明，ALT水平正常或轻度升高（NMALT）的慢性乙型肝炎（CHB）患者出现中度至重度炎症的比例并不罕见，通过肝活检证实的中度至重度炎症是抗病毒治疗的重要指征，单独使用ALT来评估肝脏炎症，可能会错过35%患者的诊断，从而错过抗病毒治疗的时机。因此，对于NMALT的CHB患者，准确评估肝脏炎症尤为重要，但目前缺乏合适的生物标志物来评估。 近期，北京大学第一医院王贵强教授团队和赵鸿教授团队在Journal of Medical Virology发表研究，探讨了乙型肝炎核心抗体定量（qAnti-HBc）与肝脏组织学炎症的关系，结果显示，qAnti-HBc与ALT水平正常或轻度升高的初治慢乙肝患者的肝脏炎症呈正相关，qAnti-HBc诊断中度至重度炎症的临界值为4.5 log10 IU/mL，qAnti-HBc降低与肝脏炎症缓解呈正相关。  

研究方法

本研究队列来自两个多中心、随机对照试验，共纳入来自34家中国医院的参与者，包括1376例接受肝活检的初治 CHB患者，其中934例NMALT（ALT < 80 IU/L）的患者进入初治队列，423例接受二次肝活检的患者进入治疗队列。

纳入标准：HBsAg阳性6个月以上，肝活检标本合格。用Ishak评分系统评估肝脏炎症（组织学活动指数，HAI）和纤维化分期，炎症评分范围为0-18，纤维化评分范围为0-6。中度至重度炎症定义为HAI ≥ 5。

使用未校正和多变量校正的广义线性模型（GLM）、具有平滑曲线拟合的广义加性模型，评估患者的qAnti-HBc与肝脏炎症之间的关联。

患者特征

根据qAnti-HBc滴度，患者被分为三部分：低水平（1.18-3.45 log10 IU/mL）、中等水平（3.46-4.17 log10 IU/mL）和高水平（4.18-5.00 log10 IU/mL）。

表1：初治患者的基线特征

研究结果

01 初治队列中，qAnti-HBc与NMALT的慢乙肝患者的肝脏炎症呈正相关  

使用GLM分析qAnti-HBc与肝脏炎症的关系，将HAI得分作为连续变量。在未校正模型中，qAnti-HBc与HAI呈正相关（qAnti-HBc升高1 log10时，HAI评分升高0.63, 95% CI [0.45,0.80], P < 0.001）；在最小校正模型中，结果无显著变化（β = 0.64, 95% CI [0.46, 0.81], P < 0.001）；在完全校正模型中，完全考虑了混杂因素，qAnti-HBc和HAI评分的变化呈现相同的趋势（β=0.48, 95% CI [0.30, 0.66], P < 0.001）。

在未校正、最小校正和完全校正模型中，qAnti-HBc均与中到重度炎症风险显著增加相关（P均< 0.001）。此外，qAnti-HBc每增加一个SD，中度至重度炎症（HAI ≥ 5）的风险增加了56%（OR = 1.56, 95%CI[1.28-1.91], P < 0.001）。

表2：初治患者的qAnti-HBc与HAI的Ishak评分之间的关系

在所有患者中，使用递归算法计算拐点，并通过两分段线性模型拟合 qAnti-HBc 与炎症评分之间的关系，表明存在显著“阈值效应”（拐点为4.5 log10 IU/mL，P < 0.001）。

表3：未治疗患者两分段线性回归模型的结果

02

治疗队列中，qAnti-HBc与肝脏炎症无相关性

在接受恩替卡韦治疗的患者中，无论是基于未校正、最小校正还是完全校正模型，qAnti-HBc与肝脏炎症之间均无显著相关性（P 均 > 0.05）。

表4：治疗队列患者的qAnti-HBc与HAI的Ishak评分之间的关系（随访至78周）

03 患者抗病毒治疗前后的qAnti-HBc变化与肝脏炎症变化呈正相关  

在所有治疗前后对应数据的患者中，qAnti-HBc变化（治疗前-治疗后）与肝脏炎症评分的变化（治疗前-治疗后）呈正相关（r = 0.130, P = 0.015）。

图1：所有患者抗病毒治疗前后qAnti-HBc变化与肝脏炎症评分的关系

进一步分析不同抗病毒治疗应答下，qAnti-HBc变化与肝脏炎症的关系。在未HBeAg清除（A左，r = 0.188, P = 0.024）、未肝纤维化逆转（B左，r = 0.210, P = 0.003）和无病毒学应答（C左，r = 0.340, P = 0.002）的人群中，qAnti-HBc变化与肝脏炎症变化一致；在HBeAg清除(A, r = 0.187, P = 0.136)、肝纤维化逆转（B, r = 0.043, P = 0.580）和病毒学应答（C, r = 0.065, P = 0.284）的患者中，两者之间无显著相关性。在治疗应答不佳的这部分患者中，qAnti-HBc变化与肝脏炎症变化的一致性更高。

在治疗前后两次肝活检的配对分析中，qAnti-HBc降低与肝脏炎症缓解呈正相关。

图2：不同抗病毒治疗应答下，治疗前后qAnti-HBc变化与肝脏炎症的关系

肝霖君有话说

ALT被广泛用作肝脏炎症的指标，具有简单、快速的优势，但单独使用ALT 来评估肝脏炎症，并不能完全准确地反映肝组织学进展，有可能影响抗病毒治疗的决策。目前qAnti-HBc水平已成为慢性HBV感染的新指标，该研究显示在ALT正常或轻度升高的初治患者中qAnti-HBc与肝脏炎症呈正相关，qAnti-HBc降低与肝脏炎症缓解相关。

肝脏组织学进展是决定慢乙肝患者开展抗病毒治疗的重要标准，因此准确评价肝脏炎症和组织学进展十分重要，仍需要进一步研究探索能准确反应慢乙肝患者肝组织学进展和肝脏炎症的生物指标或检测方法，特别是对于ALT正常或轻度升高人群。

参考文献：  Zhang C, Liu Y, Li J, et al. Dose-response relationship between qAnti-HBc and liver inflammation in chronic hepatitis B with normal or mildly elevated alanine transaminase based on liver biopsy[J]. J Med Virol. 2022 Aug; 94(8):3911-3923.

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