中肿张东生教授：鼓励晚期结直肠癌患者适当参加三线治疗临床研究并积极自我管理

本期《肿瘤医学论坛》特邀中山大学肿瘤防治中心内科五区区长张东生教授分享结直肠癌三线治疗的用药选择的心得，并介绍患者自我管理在晚期结直肠癌治疗过程中的重要性。

问：近几年更新的《CSCO结直肠癌指南》都会在晚期结直肠癌的三线治疗部分新增药物推荐，使得用药选择得到丰富，但仍十分受限，且单药有效率不尽如人意。您在晚期结直肠癌三线治疗临床实践中是如何选择治疗药物的，能否分享一下您的经验？

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张东生教授：

晚期转移性结直肠癌的后线治疗确实比较困难，面临的选择虽然很多，但药物的疗效欠佳。所以即使有多种用药选择，但如何合理搭配，医生也都有自己的见解。至于我个人对药物选择的考量，第一个是选择传统药物，包括靶向药物的再诱导、再挑战。第二个选择是临床公认有效的三线药物，也就是我们常说的“三板斧”瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS102。这三种药物都有非常好的临床证据支持三线用药，遗憾的是这些标准三线用药临床疗效不够高。所以许多医生都在思考如何在此基础上联合其它治疗。尤其是如今结直肠癌进入免疫治疗时代，很多医生自然想到将这三个药去联合免疫治疗或是联合其它药物。但出于安全性考虑，尽量不要用off-label（超适应症）思想用药。于是为了探索具有前景的治疗新方法，晚期肠癌后线治疗的临床研究开展得十分活跃，这也是我想提的第三个选择。

鼓励有条件的晚期结直肠癌患者参加临床研究

我个人非常主张开展临床研究。例如由于上述“三板斧”疗效较差，医生不满足于传统药物选择，因此在三线治疗领域进行了各种各样的联合用药研究。我们中心针对三线治疗就开展了一些临床研究，比如徐瑞华院长在这方面的三线临床研究就比较多，较有代表性的研究成果是瑞戈非尼联合国产PD-1单抗，从横向的数据来看，相比瑞戈非尼单药，联合用药后达到了15%的客观缓解率，疾病控制率也达到35%，这项研究提示了一些后线治疗方案的用药方向，值得进一步探索。同时还有仑伐替尼联合PD-1单抗等多项临床研究。对于患者来说，这一块临床研究的选择是非常丰富的。

对于适合参加临床试验的患者，我会积极动员其参加临床研究。但有部分患者拒绝临床研究或是自身情况不适合参加临床研究，我也会根据具体情况给患者提供其他选择。比如某位患者既往治疗中对传统治疗更敏感，那么我会选择传统的化疗药物给患者进行再治疗或再挑战。另外，部分患者能检测到基因改变，比如有明显标志物能够指导使用靶向药物或免疫药物，那我会尝试使用标志物指导下的精准治疗。例如HER2阳性患者和d-MMR患者，这类患者我们推荐使用免疫治疗和抗HER2治疗；有的患者存在NTRK突变，那我们会推荐病人参与相应的临床试验；另外还有MET扩增、KRAS突变的等少数患者能够在标志物指导下进行精准治疗的尝试，但遗憾的是这类患者占比并不大。

如果有些患者既不愿意参加临床试验，又不符合精准治疗条件，我们就会给患者选用三线药物治疗，那么对上述三个药物应如何再去选择呢？个人认为每个药物的疗效会产生个体化差异。自身情况稍差的患者一般选择TAS102；而各方面情况比较好的患者，可以选用瑞戈非尼、呋喹替尼。临床上也会有这么一种情况，即小部分患者基于个人意愿，尝试三线药物联合免疫治疗的用药方案，这其实是off-label治疗，但我个人更主张患者去参与相关的临床试验。

问：有研究表明，晚期转移性结直肠癌患者进行积极的自我管理能够改善病情，请您谈谈患者自我管理在治疗过程中的意义。

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张东生教授： 晚期转移性结直肠癌患者经过全程管理能达到比较长的生存。在这类疾病的治疗过程中，患者的自我管理是非常重要的，属于患者康复的一部分。患者若进行良好的自我管理，就能更了解自己的病情，能提高对治疗的耐受性和依从性，甚至治疗疗效也会有所提升。

患者的自我管理分成三个阶段，分别是治疗前、治疗中和治疗后。治疗前，患者被诊断出晚期转移性结直肠癌，由于不了解病情，出现了焦虑情绪，因此患者在这个阶段要先管理好自己的情绪，和家人、朋友一起多了解疾病相关知识，并和医生充分交流以了解病情进展，为治疗做准备。另外，患者对一些提高治疗信心的信息也应有所了解，并多和医生沟通，例如有许多晚期转移性结直肠癌患者经过内科治疗后得以转化、进行手术，甚至康复、达到NED的成功例子。同时，患者还需提前准备好费用、进行必要的检测，等等，这些都是患者治疗前的自我管理。

经过前期的准备后就进入到治疗阶段，治疗过程中不同的患者会出现不同的疗效反应，且药物治疗不是对所有人都能起效。因此患者在治疗过程中，要及时将真实用药感受向医生和护士反馈，了解自己的疗效情况、疗效反应、治疗副作用和耐受性，以便医生和护士及时干预。由于临床上有部分患者会因无法耐受药物副作用而产生思想波动，以至于不接受手术治疗甚至放弃治疗。因此在治疗过程中，医生应了解清楚患者对副作用是否耐受，适时调整药物和治疗方案，将副作用降低。患者的耐受性越好，治疗效果也越好。同时还需评估患者的营养状况、心理健康。通过医患交流，医生还能及时了解患者病情进展，判断手术干预时机，比如患者经过化疗、靶向治疗或免疫治疗后，病情已经得到极大缓解，这时就能进行手术干预，部分患者甚至能在术后达到NED。因此在治疗过程中，医患沟通十分关键。

小部分患者经过手术干预后能够达到NED，后续只需进行随访，但在随访过程中，患者也应做到治疗后的自我管理，多和医生沟通，及时告知医生新发症状。大部分晚期转移性结直肠癌患者无法达到NED，他们需要终身治疗。前期疾病得到控制后，医生可以为患者准备下一步的维持治疗和随访，那么患者的自我管理也相应地有一些改变，包括情绪管理、营养管理、后续随访管理和家庭事务、日常工作管理。

总之，个人认为自我管理对于患者病情进展和康复是非常重要的。医护人员应进一步加强对患者的教育指导工作。

专家简介

张东生

主任医师，医学博士，博士研究生导师

中山大学肿瘤防治中心内科主诊教授，内科五区区长、临床研究部I期病房II区区长（兼）

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委

广东省临床医学会免疫治疗专委会副主任委员

广州市支持与康复专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会生物治疗专业委员会常委

广东省医学会临床肿瘤专业委员会常委

广东省抗癌协会靶向与个体化专业委员会委员

CSWOG结直肠癌委员会委员

香港中文大学Research fellow，美国梅奥医院胃肠及癌症中心访问学者。长期从事肿瘤内科一线临床医疗工作，专注消化系统肿瘤（食道癌、胃癌、肠癌、肝胆胰腺癌）治疗，包括化疗、分子靶向治疗和免疫治疗。对抗癌药物临床试验也有丰富经验，并参与多项临床研究。在本专业领域有重要影响力的杂志上发表高水平论文60多篇，包括以通讯作者，以及第一作者发表在Molecular cancer、J PATHOL 、BJC、Mabs等杂志论文10多篇。参编《肿瘤生物治疗学》、《临床肿瘤内科学》等多篇学术专著，主持参与国家级和部省级多项研究课题。 

擅长：

消化系统肿瘤（食道癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝胆癌）治疗和研究。

编辑：杜燕旋

实习编辑：黄绮晴