社区获得性重症肺炎小剂量甲泼尼龙治疗

目的

需要ICU入院的严重社区获得性肺炎 (CAP) 与显著的急性和长期发病率和死亡率相关。我们假设通过长期低剂量甲基强的松龙治疗下调全身和肺部炎症将加速肺炎的消退并改善临床结果。

方法

这项双盲、随机、安慰剂对照的临床试验在入院后 72-96 小时内招募了成年患者。患者以 1:1 的比例随机分组；静脉内 40 mg 负荷推注，随后 40 mg/天至第 7 天，并在 20 天治疗过程中逐渐减量。随机化按地点和随机化对机械通气 (MV) 的需求进行分层。结果包括 60 天全因死亡率的主要终点和长达 1 年随访的发病率和死亡率的次要终点。

结果

2012 年 1 月至 2016 年 4 月期间，来自 42 个退伍军人事务医疗中心的 586 名患者被随机分配，由于招募人数少，未达到 1420 个目标样本量。584 名患者被纳入分析。甲基强的松龙组和安慰剂组之间的 60 天死亡率没有显著差异（16% 对 18%；调整优势比 0.90，95% CI 0.57–1.40）。次要结局或并发症没有显著差异。

结论

在重度 CAP患者中，长期低剂量甲基强的松龙治疗并未显著降低 60 天死亡率。治疗与并发症增加无关。

关键信息

本研究包含 584 名因严重社区获得性肺炎住院的参与者的双盲、随机、安慰剂对照临床试验中，延长甲泼尼龙治疗并未显著降低 60 天全因死亡率或改善初始住院期间或长达 1 年的次要结局的跟进。并发症的风险与对照组相似。

介绍

社区获得性肺炎是需要入住ICU治疗的主要原因，也是感染性休克和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的常见诱因。对于年龄较大、脓毒症等合并症较多、符合医疗保健相关性肺炎 (HCAP) 标准、需要机械通气 (MV) 或血管加压药支持或从医疗病房。大多数医院死亡发生在清除气管分泌物和血液中的细菌，这意味着单独使用适当的抗生素治疗可能不足以进一步改善结果。重要的是，住院后存活的患者仍然面临长期发病、再次住院以及 1 年 (21–40%) 和长达 5 年的出院后死亡率增加的风险. 有证据表明，宿主无法完全下调全身炎症和恢复组织稳态，这是导致社区获得性肺炎 (CAP) 发生急性和慢性不良后果的主要病理生理过程 。糖皮质激素在多项随机试验中进行了研究，显示出对重症肺炎患者有益的信号；但是，缺乏大型验证性研究。退伍军人事务部 (VA) 合作研究评估了长期甲基强的松龙治疗对入住 ICU 的严重 CAP患者的短期和长期发病率和死亡率的疗效。我们假设 20 天的低剂量甲基强的松龙治疗将降低 60 天死亡率并改善临床结果。20 天治疗的基本原理是支持疾病的消退阶段，并结合适当的糖皮质激素逐渐减量，并减少出院后的全身炎症反应。

方法

试验设计和监督

2012 年 1 月 1 日至 2016 年 8 月 31 日，在 42 个 VA 医疗中心进行了一项双盲、随机、安慰剂对照试验。符合条件的患者以 1:1 的比例随机分配至甲基强的松龙或安慰剂组。

该试验得到了 VA 中央机构审查委员会的批准，并按照良好临床实践指南进行。一个独立的数据监测委员会监测患者安全、研究实施和数据。作者保证数据和统计分析的准确性和完整性，以及试验对方案的忠实度。

参与者

临床诊断为严重 CAP/HCAP的成年患者在入院后 72-96 小时内（未达到严重程度标准的患者额外 24 小时）入院。纳入标准要求存在一项重大或三项修改后的美国胸科学会/美国传染病学会 (ATS/IDSA) 重症肺炎标准以及治疗指南。

治疗和其他试验程序

如果他们无法提供同意，则从每个参与者或其法定授权代表处获得书面知情同意。参与者以 1:1 的比例被随机分配接受甲基强的松龙或安慰剂，使用大小为 2 和 4 的随机排列块，按研究地点分层并在入组时需要 MV。以双盲方式给予甲基强的松龙或安慰剂。在随机分组当天（第 0 天），给予 40 mg 静脉负荷剂量，然后维持输注。完整的 20 天疗程包括第 1-7 天 40 mg/天、第 8-14 天 20 mg/天、第 15-17 天 12 mg/天和第 18-20 天 4 mg/天。研究药物在 ICU 住院期间通过持续输注给药，并在 ICU 出院后改为每天两次，通过静脉内或肠内给药。两组的参与者都按照共识建议接受标准化治疗。在最初入住 ICU 期间、出院时以及第 28、60 和 180 天，每天对参与者进行评估，直至第 8 天。通过审查记录进行最后 1 年的死亡率和再次住院随访。我们试图评估所有参与者，无论治疗是否继续。对严重不良事件 (SAE) 的监测一直持续到最后一次随访。安全监测和报告程序在试验方案中有详细说明。

结果

主要结果是 60 天时的全因死亡率。次要结局包括：(1) 住院期间：随机化后出现血管加压素依赖性休克或 ARDS；到第 8 天无多器官功能障碍综合征 (MODS) 的天数；第 8 天和第 28 天无 MV 天数；ICU和住院时间；与甲基强的松龙治疗相关的潜在并发症；和住院死亡率；(2) 出院后：随机分组后 180 天内的心血管并发症；第 28、60 和 180 天的生活质量和功能状态；1年内在VA医院再次住院的人数和原因；SAE 和并发症；和第 180 天和第 365 天的全因死亡率。探索性结果包括 MV 的持续时间。MODS 使用顺序器官衰竭评估评分进行评估。与健康相关的生活质量由退伍军人兰德 12 项目健康调查测量。功能状态包括日常生活活动量表和工具性日常生活测量表。

统计分析

我们估计 1406 名参与者以 1:1 的比例随机分配到两个治疗组，将提供 85% 的功效来检测 60 天死亡率绝对降低 7%（甲基强的松龙组为 21%，安慰剂组为 28%）。最初的计划是在 5 年（2012 年 1 月至 2016 年 12 月）内随机分配 1420 名参与者（占主要结果的 1% 流失），并在目标参与者人数的大约 50% 和 75% 处进行两次中期分析，允许提前终止。由于招募人数少，2015 年 4 月 8 日根据截至 2015 年 2 月 6 日的数据进行了临时性的无效分析。当时，431 名参与者被随机分配，主要结果可用于 372 名参与者。计算了单边的非约束性无效结果。针对 60 天死亡率（0-10%）的一系列差异和两个不同的 60 天死亡率目标患者数量（原始目标 1406 和 2016 年 12 月预计样本量 800）计算条件功效。根据这些信息，DMC 支持继续招聘，直到计划的招聘期结束（2016 年12 月）。由于招募人数持续偏低，研究招募于 2016 年 4 月 30 日停止；最终随机数为 586。没有进行额外的中期分析。研究随访于 2016 年 8 月结束，收集了所有随机参与者的主要结果。我们报告了 584 名参与者的数据，因为两名参与者的同意不正确，他们的数据不能用于分析。对意向治疗样本（ n = 584）进行了初步分析。通过卡方检验比较了 60 天的全因死亡率。计算 60 天死亡率百分比和 95% 置信区间 (CI) 的差异。广义线性混合效应模型用于调整部位（作为随机效应）和基线患者特征（作为固定效应），包括随机化时的 MV 状态、年龄、急性生理学和慢性健康评估 (APACHE) III 评分、脓毒症、使用抗炎药物的使用，以及在基线时使用大环内酯类抗生素。肺炎严重程度指数等级和简化急性生理学评分 (SAPS) III 评分未包含在模型中以减少协变量的共线性。进行敏感性分析以评估结果的稳健性，并包括使用符合方案样本和不同插补方法对 21 名缺少主要结果的参与者（均由于早期研究退出）。计算了第 60 天生存概率的 Kaplan-Meier 估计值。预先指定的亚组分析包括随机分组时的 MV 状态、APACHE III 评分四分位数以及 CAP与 HCAP；事后亚组分析包括 CAP的严重程度、初始抗生素治疗的充分性、基线时的 ARDS 以及研究治疗开始的时间（在 48 小时内与 > 48 小时的住院时间）。逻辑回归用于通过治疗相互作用检查亚组。次要结果的比较使用卡方检验或 Fisher 精确检验对分类结果，双样本t检验或 Wilcoxon 秩和检验对连续结果，对数秩检验和 Kaplan-Meier 曲线对死亡时间和 MV 上升持续时间进行比较到第 28 天。通过限制平均生存时间 (RMST) 比较了长达 180 天生存。所有 P值都是双向的。次要结局和探索性结局的P值通过 Bonferroni 方法针对多重性进行了调整，分别针对住院结局和出院后结局进行了调整。次要和探索性结局治疗差异的置信区间宽度没有针对多重性进行调整。SAS 9.4（SAS Institute，Cary，NC，USA）用于分析。除非另有说明，结果报告为甲基强的松龙与安慰剂。

结果

患者

在评估合格的 3936 名患者中，584 名被随机分配；70% 在入院后 48 小时内随机分组，94% 在 72 小时内随机分组（中位随机分组时间为 37 小时）。297 名参与者被分配到甲基强的松龙组，287 名参与者被分配到安慰剂组（图 1）；193 (33%) 人在随机化时接受 MV。共有 382 名 (65%) 参与者在就诊后 48 小时内开始研究治疗，513 名 (88%) 参与者在 72 小时内开始研究治疗（从就诊到研究治疗开始的中位时间为 40 小时）。研究流程图如图 1所示，还提供了研究药物戒断和原因的信息。两个治疗组在人口统计学和基线患者特征方面保持平衡（表1）。平均年龄为 68.8 岁，96% 为男性，83% 为白人。患者平均有四种主要合并症（表1）。34% 的参与者符合 HCAP标准，69% 的胸片显示多肺叶受累，15% 有脓毒症，11% 有 ARDS，13% 有血管加压药依赖性休克。在 577 名参与者中，有 250 名（43%）从呼吸道、胸腔积液、血液或尿液样本中发现了可能导致肺炎的病原体。分离出的最常见病原体是金黄色葡萄球菌(10%)、肺炎链球菌(9%)、铜绿假单胞菌（3%）和大肠杆菌（3%）。根据 ATS/IDSA 指南建议，96% 的参与者认为初始抗生素治疗是足够的（图 2）。

主要结果

60 天全因死亡率无显著差异（16% 对 18%；未经调整的绝对风险差 - 2%，95% CI -8 至 5%；未经调整的优势比 (OR) 0.89，95% CI 0.58-1.38；P = 0.61)（表2）。对随机化时的部位和 MV 状态进行调整（调整后的 OR 0.90；95% CI 0.57-1.40；P = 0.63）和调整基线患者特征（调整后的 OR，0.87；95% CI 0.53-1.42；P = 0.58）。Kaplan-Meier 估计的 60 天死亡率在甲基强的松龙组为 16%（95% CI 12-21%），在安慰剂组为 18%（95% CI 14-23%）。不同研究地点的治疗效果没有显著差异。符合方案样本的结果相似（表 2 和表 3）。在亚组分析中没有显著的组间差异（表 4 和图 3）。

次要结果

住院发病率和死亡率

在血管加压药依赖性休克的发展、ARDS 发展、第 8 天或第 28 天无 MV 天数、ICU 停留时间（中位数 3 天 vs. 4 天；P = 1.00）、持续时间方面，治疗组之间没有显著差异住院时间（中位数 7 天 vs. 8 天；P = 1.00）或住院死亡率（12% vs. 10%；P =1.00）（表2）。在出现新的休克或 ARDS 的 25 名（12 名对 13 名）参与者中，5 名（1 名对 4 名）停止研究药物以接受开放标签糖皮质激素治疗。随机分组需要 MV 参与者中，MV 中位持续时间减少3 天（中位数 4 天 vs. 7 天；风险比 (HR) 1.44；95% CI 1.04-1.99；Bonferroni校正后P = 0.21）。

出院后发病率和死亡率

在心血管并发症、生活质量、功能状态或再次住院方面没有显著的组间差异（表2）。再次住院的最常见原因是肺炎（20%）、充血性心力衰竭（18%）和慢性阻塞性肺病（COPD）（17%）。两个治疗组的 180 天死亡率相似（21% 对 24%；OR 0.86；95% CI 0.58-1.29；P = 1.00）和 RMST 直至第 180 天（151 天对 149 天；差异 2.5 天；95% CI - 7.7 至 12.6 天；P = 1.00)（表2）。KaPlan-Meier 估计的 180 天死亡率在甲基强的松龙组为 20%（95% CI，16% 至 26%），在安慰剂组为 23%（95% CI 19-29%）。两组的 1 年死亡率（30% 对 33%；OR 0.88；95% CI 0.61–1.27；P = 1.00）和死亡时间（HR 0.90；95% CI 0.66–1.22；P = 1.00 ）也相似) （表2和图 2）。符合方案样本（表2）和 MV（表5 和图 2B）和非 MV 分层（表6 和图 2C）的次要 结局结果 相似。在每一层中，两个治疗组具有相似的基线特征（表7 和表8）。

死亡原因

对于所有死亡、直至第 60 天的死亡、初始住院期间的死亡或初始住院出院后的死亡，均未观察到直接或潜在死因的明显组间差异（表9 和 10）。

不良事件

在随机分组后的 180 天内，甲基强的松龙组 167 名（56.2%）参与者发生 365 次 SAE，安慰剂组 162 名（56.4%）参与者发生 342 次 SAE（表11）。在随机化后 180 天内，治疗组之间的 SAE（表11）或并发症（表12）或住院或出院后并发症（数据未显示）没有显著差异。

讨论

ESCAPe 试验表明，在入住 ICU 的患有严重 CAP或 HCAP的参与者中，使用低剂量甲基强的松龙进行为期 20 天的治疗并没有显著降低主要结果的 60 天全因死亡率。我们观察到随机分组时需要 MV 的参与者的 MV 持续时间中位数减少了 3 天，尽管鉴于该亚组的样本量小、估计差异的不精确性以及缺乏多重性校正，这一发现的确定性可能较低. 在 1 年的随访期间，在发病率或死亡率或并发症方面未发现其他显著差异。据我们所知，这是调查辅助糖皮质激素对需要入住 ICU 的重症肺炎患者疗效的最大试验，也是第一个旨在评估短期和长期结果的随机对照试验 (RCT)。我们在最近的文献背景下回顾了我们的发现。在过去 15 年中，已发表的 11 项 RCT 调查了细菌性 CAP住院患者的长期糖皮质激素治疗 (n = 1808)；六项最大的随机对照试验 (n = 1506) 是个体患者数据荟萃分析的一部分。我们没有发现 60 天死亡率或长达 1 年的死亡率显著降低，这与严重 CAP荟萃分析中观察到的 30 天死亡率降低相反。本研究中糖皮质激素给药的时机可能错过了最佳干预窗口。我们的研究允许在入院后 72-96 小时内进行随机化。虽然 65% 的研究参与者在入院后 48 小时内开始研究治疗，88% 在 72 小时内开始研究治疗，但启动抗炎治疗的固有延迟发生在炎症介质响应侵入性微生物病原体的初始峰值期可能减弱了潜在的好处。其次，40 mg/天的甲基强的松龙剂量可能不足以达到最佳抗炎反应所需的糖皮质激素受体饱和水平；发现更高剂量对 ARDS 有效（大多数归因于肺炎）。第三，与之前关于严重 CAP的最大 RCT 相比，我们的患者群体病情更重，这可以通过氧合指数、对 MV 的需求以及与糖皮质激素抵抗相关的合并症（如慢性肺病和心血管疾病）的更大负担证明。第四，对照组观察到的死亡率大大低于用于功效计算的死亡率。第五，我们研究队列中广泛的严重程度可能代表了皮质类固醇可能具有异质作用的不同病理生理过程。对于次要和探索性结果，中位住院时间减少 1 天（95% CI - 2.3 至 0.3 天）与荟萃分析中报告的相似，主要是由于 MV 层减少 2.6 天（95% CI - 6.2 至 1.1 天）。与之前的调查相反，我们没有观察到休克或 ARDS 进展的显著减少、再次住院风险增加或心肌梗塞发病率降低。在我们的试验中，较长时间的甲基强的松龙治疗与随机化后 180 天内 SAE 或并发症的风险增加无关。这些发现与 ICU 肺炎、感染性休克和 ARDS患者的最新荟萃分析一致，强调了在该人群中长期糖皮质激素治疗的安全性。对糖皮质激素治疗的反应可能会受到失调的全身炎症的严重程度的影响。在一项针对严重 CAP和 C 反应蛋白 (CRP) 水平 > 150 mg/L 的患者的 RCT 中，发现甲基强的松龙可减少治疗失败。在一项针对入住 ICU 并接受糖皮质激素治疗的重度 CAP患者的回顾性队列研究中，CRP水平 > 150 mg/L 的亚组低氧血症恢复更快，ICU 和住院天数增加。这些发现表明，生物标志物可能有助于识别最有可能从糖皮质激素治疗中受益的患者。亚太经社会收集的血液样本将允许检查临床结果与全身炎症标志物之间的关系，这可能为制定个性化糖皮质激素治疗策略提供基础。糖皮质激素对 2019 年冠状病毒病 (COVID-19)和 ARDS 引起的重症肺炎有益的证据已引起对该研究领域的更大兴趣。延长甲基强的松龙治疗的安全性已得到证实。然而，已发表的方案中存在显著的治疗异质性，例如特定的糖皮质激素、起始时间、剂量、持续时间、给药方式和逐渐减少的策略，强调需要更统一的方法。需要进一步的研究来阐明这些治疗成分如何影响临床结果和宿主反应。在大流行期间，观察到对糖皮质激素治疗的反应存在差异，导致临床医生根据炎症和氧合标志物调整剂量和持续时间。这引起了人们对糖皮质激素治疗一个未被充分认识的方面的关注，即 (i) 达到血液药物水平和 (ii) 细胞内糖皮质激素受体敏感性的巨大个体间差异，这是需要研究的领域。该试验有几个局限性。首先，由于招募人数少，在达到目标样本量 1420 之前就停止了招募。导致招募率低的主要因素是符合研究资格标准的患者群体比例低于预期（26% 对预期 70%），尽管符合条件的患者的同意率高于预期（57% 对预期 30 %）。另一个促成因素是招募期间流感活动相对较低的 2 年。其次，鉴于样本量低于目标并且分析可能不足，我们整体研究结果的确定性可能会受到限制。第三，延迟开始抗炎治疗可能会减弱治疗组之间的差异。第四，与普通人群相比，VA 人群主要是老年人、男性，并且有多种合并症；因此，该试验的结果可能无法推广到非退伍军人。第五，由于医生认为不是可行的候选人而被排除的患者比例很高，这可能表明存在选择偏倚的潜在风险。第六，本研究排除了近期或同时使用糖皮质激素的患者；因此，它无法确定需要短期糖皮质激素治疗合并症（如 COPD）的重度 CAP患者是否会从长期糖皮质激素治疗中受益。

结论

在重度 CAP患者中，长期低剂量甲基强的松龙治疗并未显著降低 60 天死亡率。并发症的风险与对照组相似。

---Intensive Care Med. 2022 Aug;48(8):1009-1023. doi: 10.1007/s00134-022-06684-3. Epub 2022 May 13.