【衡道丨笔记】消化道淋巴组织增生性病变病理诊断 第二讲

上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科主任王朝夫教授带来的「共同守"沪"，抗疫公益系列课程」受到了非常多病理同仁的关注，据后台统计，在线观看人数累计达3.6万人，点赞累计超过9.5万次。很多老师纷纷表示受益匪浅！

目前已播出六期课程，内容包括三期【消化道淋巴组织增生性病变病理诊断】和三期【阴茎鳞状上皮增生性病变病理诊断】

上海交通大学医学院瑞金医院

病理科医师   王雪

重点回顾

低倍镜下总体判断

1. “上轻”“下重”：淋巴瘤/惰性淋巴组织增生；特殊类型炎症（炎症性肠病）

2. “膨胀性边界”：惰性淋巴瘤/惰性淋巴组织增生

3. 腺体、淋巴细胞密切混杂：炎症；高度侵袭性淋巴瘤/白血病

黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤如何诊断？

1. 淋巴细胞位置异常（“上轻”、“下重”）

2. 异型性小B淋巴细胞增生

3. 常有“膨胀性”边界

4. 无正常浆细胞伴随

5. 有滤泡树突网伴随

6. Ki67增殖指数低

7. 免疫表型：不支持滤泡性淋巴瘤、不支持套细胞淋巴瘤、不支持B小淋巴细胞性淋巴瘤/白血病等

8. 有侵犯证据

光镜下形态评价要点：

1. 淋巴细胞出现的位置

2. 是否有浆细胞伴随

3. 淋巴细胞是否异型

4. 是否有膨胀性边界

5. 与周围腺体的关系

病例一

患者男性，69岁，体检发现十二指肠多发息肉，行息肉摘除术。      

图1.1：A：黏膜下淋巴滤泡多，如果是炎症，那么范围应该很大，且有浆细胞伴随，但是不匹配，倾向肿瘤 B：生发中心外小淋巴细胞融合，有破坏行为 C：套区增厚，融合

图1.2：A：CD20+显示膨胀性界限 B：CD79α+ C：CD3显示滤泡间区的残存T细胞 D：CD5同CD3 E：CD21显示滤泡树突网 F：BCL2+显示生发中心与套区界限清楚

看到病例一的HE形态及免疫组化结果，是不是觉得可以发“浅表黏膜慢性炎”了？但是，别忘了……

病理诊断是有路径的：

1. 结合临床（了解临床必要信息；联系临床）

2. 了解大体情况

3. 光镜观察（“一盘棋”思维：镜下各成分间的联系）

1) 组织结构 2) 细胞类型及形态 3) 间质类型 4) 继发改变及伴随现象 5) 生长方式

4. 结合部位思考（考虑最像的，鉴别最常见的）

5. 循证（充分、合理运用诊断的辅助手段）

6. 陷阱之钟长鸣

重要的是，需要：

1. 走该走的“路”（做该做的工作）

2. 阳性：帮助肯定；阴性：帮助排除

3. 做“阴”、“阳”结合病理医生

图1.3 ：A：CyclinD1+显示增厚的套区；B：SOX11+；C：Ki67显示生发中心具有极性，套区增殖指数增高

最后诊断：套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma）

套细胞肿瘤类型：

1. 经典性套细胞淋巴瘤

2. 原位套细胞肿瘤

① CyclinD1阳性的肿瘤细胞定位内套层，或散在分布于套区（不完全置换套区） ② 有外周血累及或>1个点累及不排除该诊断 ③ 可为独立性病变，也可能是白血病性淋巴结套细胞淋巴瘤继发累及套区

3. 白血病非淋巴结套细胞淋巴瘤

① 累及外周血、骨髓、脾脏 ② 无淋巴结累及或淋巴结累及不明显（CT上无证据）

经典性套细胞淋巴瘤HE形态：

1. 细胞种类单一：不向中心母细胞、副免疫母细胞、浆细胞分化

2. 核形不规则：轻度不规则~很不规则

3. 三种生长模式：套区型、结节型、弥漫型

套细胞淋巴瘤组织学变型（Variants）：

1. 母细胞样变型：①染色质细腻，细胞小，核分裂象多，20-30个/10HFP；② 细胞大，染色质细腻，核分裂象多，也叫大细胞母细胞样变型。预后差

2. 多形性变型：细胞大小不一致，不规则，圆形或卵圆形，细胞大者像弥漫性大B细胞淋巴瘤，有时候部分细胞可出现核仁。预后差

3. 小细胞变型：细胞小，预后相对好。

4. 边缘区样变型：出现胞浆，似边缘区淋巴瘤的单核细胞样细胞，此类型最多，预后相对好。

注意：套细胞淋巴瘤不会转变为弥漫性大B细胞淋巴瘤！

套细胞淋巴瘤的免疫表型要求

1. 表达B细胞相关抗原（CD20+, CD79α+, 等）

2. CyclinD1+（>95%），SOX11+（>90%），CD5+/-（大部分表达），BCL-2+（几乎100%表达）

3. 疏松FDC网存在（CD21、CD23、CD35+）

4. Ki67增殖指数与预后：30%是cut-off值。Ki67>30%预后差

套细胞淋巴瘤的分子异常证据（必要时）

1. Ig基因克隆性重排

2. t（11；14）（>95%的病例）

病例二

会诊病例，患者男性，41岁，小肠占位。

图2.1：A：像“蘑菇云”一样的肿块，黏膜层缺损，淋巴细胞浸润至肌层，界限清楚，不是炎症；B：膨胀性的界限，考虑肿瘤；C：肿瘤冲散平滑肌，表示侵袭性强 D：无浆细胞伴随 ，背景干净；E细胞异型性明显，细胞大，核仁出现

原单位诊断：弥漫性大B细胞淋巴瘤，瘤细胞双表达BCL2和C-myc。

图2.2： A：CD20弥漫+显示膨胀性界限；B：CD79α显示肌层之间渗透性的生长方式；C：BCL6-；D：CD10-，肠黏膜刷状缘阳性对照 E：MUM1-；F：C-myc>50%+；G：BCL2接近100%+ H：KI67接近100%+

如何定义双表达？C-myc>=40%或BCL2>=50%为双表达

看到以上形态及免疫组化，需鉴别：

1. 弥漫性大B细胞淋巴瘤，非生发中心亚型，瘤细胞双表达BCL2和C-myc

2. 高级别B细胞淋巴瘤，伴二次/三次打击

3. B细胞淋巴瘤其他类型

图2.3：A：CyclinD1弥漫+；B：SOX11弥漫+；C：分子显示CCND1/Ig融合探针：阳性

最后诊断：套细胞淋巴瘤，多形性变型（Mantle cell lymphoma, pleomorphic variant）

可表达CyclinD1的淋巴瘤/白血病

1. 套细胞淋巴瘤

2. 部分毛细胞性白血病

3. 部分浆细胞骨髓瘤/骨的孤立性浆细胞瘤

4. 少数弥漫性大B细胞淋巴瘤

5. 少数B小淋巴细胞性淋巴瘤/白血病的假增殖中心

有t（11；14）的B细胞肿瘤一定是套细胞淋巴瘤吗？

其他肿瘤也可以有11和14号染色体易位改变，如约16%的骨髓瘤可伴有t（11；14）

病例三

患者男性，59岁，上腹部腹痛3月余。内镜示：十二指肠降段黏膜隆起病变，内镜活检。

图3.1：A：胃镜可见数处环周淋巴组织样结构增生；B：淋巴组织增生性病变呈结节状，位置位于黏膜下层；C：淋巴滤泡“苍白”的增生；D：两类细胞 E：大细胞为母细胞样细胞（核大，圆形，类圆形，有核仁），小细胞是中心样细胞（核拉长，不规则）

图3.2 A：CD20弥漫强+；B：CD21显示滤泡树突网；C：CD10+；D：BCL6+；E：BCL2+；F：CyclinD1-；G：IgD-；H：CD3-；I：KI67低表达；J：分子结果：B细胞的克隆重排阳性

最后诊断：（十二指肠降段）十二指肠型滤泡性淋巴瘤（Duodenal-type follicular lymphoma）

“滤泡性淋巴瘤，十二指肠型”标准：

1. 发生在胃肠道（十二指肠降段，空、回肠，结肠）

2. 肿瘤局限于黏膜层及黏膜下层

3. 无肠系膜、网膜及腹腔等其他淋巴结受累

4. 低级别（I-II级）滤泡性淋巴瘤

“滤泡性淋巴瘤，十二指肠型”治疗及预后：

1. 十二指肠型滤泡性淋巴瘤是一种极度惰性的淋巴瘤

2. 大部分病人不需要治疗，部分病人可以自愈，观察（watching）和等待（waiting）的方法似乎是最明智的策略

滤泡性淋巴瘤类型：

1. 经典性滤泡性淋巴瘤

变型 ① 睾丸滤泡性淋巴瘤 ② 原位滤泡性肿瘤 ③ 十二指肠型滤泡性淋巴瘤 ④ 滤泡性淋巴瘤，弥漫变型（弥漫变型并非没有滤泡样结构，是弥漫很多的小的淋巴滤泡形成，常发生在老年患者的腹股沟）

2. 儿童型滤泡性淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤诊断的两个要求：

1. 结构要求：至少有部分滤泡样结构形成

2. 细胞要求：中心样细胞；中心母细胞样细胞

滤泡性淋巴瘤诊断免疫表型要求：

1. 表达CD20、CD79α、PAX5等

2. BCL6+，CD10+/-

3. BCL2+/-，Ki67表达较正常低

4. 有树突网的证据（CD21+，CD23+，CD35+）

滤泡性淋巴瘤诊断分子异常证据（必要时）：

1. Ig基因克隆性重排

t（14；18）

病例四

会诊病例：患者女性，57岁，子宫内膜癌清扫淋巴结。原单位：“宫旁淋巴结”考虑为滤泡性淋巴瘤，低级别。

图4.1 A：低倍镜看到许多结节样的结构；B：都是淋巴细胞样细胞，可见树突细胞

图4.2 ：A：结节内细胞CD3-；B：结节内细胞CD20+；C：结节内CD21+显示滤泡树突网；D：结节内细胞BCL2+

思考：该例滤泡BCL2阳性，为什么不诊断滤泡性淋巴瘤？

正常淋巴结内BCL2可以阳性的细胞包括套细胞、T小淋巴细胞。

图4.3 A：BCL6显示结节-；B：CD10显示结节-，说明结节的区域不是生发中心；C：汇总图可以见到真正的生发中心BCL2-，但结节内的套细胞BCL2可+

最后诊断：反应性增生

病例五

患者女性，57岁，右半结肠占位切除。

图5.1：A：原单位病理诊断；B：会诊单位病理诊断

图5.2：A：低倍镜下可见肿瘤呈弥漫性生长；B：肿瘤破坏肠壁，局灶 滤泡样结构；C：显示滤泡样结构；D：无浆细胞伴随，细胞异型性明显，有核仁，有核分裂象，可见树突细胞

图5.3：A：肠系膜淋巴结显示滤泡样结构增生，破坏副皮质区和髓质区，B：肿瘤细胞异型性明显；C：CD21显示肿瘤与滤泡树突网有关；D：CD20弥漫+；E：CD3瘤细胞-；F：肿瘤细胞异常表达CD5；G：BCL6+；H：CD10+；I：BCL2+；J：MUM1+；K：KI67高，显示了肿瘤的侵袭性高；L：免疫组化结果汇总

以上形态及免疫组化标记结果可能的病变为：

1. 滤泡性淋巴瘤3A级，部分区域转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤

2. B小淋巴细胞性淋巴瘤/白血病，部分区域转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤

3. 其他？

图5.4：A：需要想到伴IRF4重排大B细胞淋巴瘤的可能性的情况；B：本例的分子结果：6q25 IRF4分离探针检测：阳性

最后诊断：伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤（Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement）

伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤特点：

1. 瘤细胞：属于大B细胞肿瘤

2. 3种组织结构可能：滤泡样；弥漫性；滤泡样＋弥漫性

3. 免疫表型：CD10+,BCL6+,MUM1+;或 CD10-, BCL6+，MUM1+,有滤泡样结构形成

4. 分子异常：有IRF4易位；无C-MYC易位；无BCL-2易位

5. 预后：介于弥漫性大B淋巴瘤(NOS)和滤泡性淋巴瘤3级之间

伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤分子异常要求：

1. 有IRF4易位

2. 无C-MYC易位

3. 无BCL-2易位

病例六

患者女性，37岁，直肠病变：行活检术。

图6.1：A：胃镜显示息肉很多，但是小，边界光整；B：临床送检息肉5枚

图6.2：A淋巴组织增生性病变，上轻下重，见膨胀性界限；B：可见星空现象；C：无浆细胞伴随，可见凋亡；D：核分裂象多，细胞不典型性明显，似高级别

图6.3：A：CD20显示量、质及分布都异常，强+；B：BCL6显示结节样的结构+；C：CD10部分+，部分-；D：CD23显示部分树突网的存在；E：BCL2-；F：CD3显示背景T细胞少；G：C-myc<50%；H：KI67高；I：分子结果：B重排阴性

最后诊断：“直肠息肉A”、“直肠息肉B”、“直肠息C”、“直肠息肉D”、“直肠息肉E”五处病变形态相似：淋巴组织高度增生，有较多滤泡样结构形成，结合免疫組化及分子检测结果，符合B淋巴细胞旺炽性增生伴不典型增生；需：（1）密切结合临床，必要时再活检病变组织送病理检查进一步诊断：（2）密切随诊查复

思考：为何不诊断淋巴瘤？如果是淋巴瘤，这个病灶太局限+基因重排阴性，这两点就不能轻易诊断，所以拖了尾巴！！

病理诊断要求：

1. 有形态学依据

2. 免疫表型支持

3. 与临床不矛盾

4. 必要时有基因异常证据

5. 陷阱之钟长鸣

随访:

1. B超结果：

2. 双侧颈部、双侧锁骨上、双侧腋窝、双侧腹股沟、腹膜后均未见明显肿大。

3. 肝胆胰脾肾未见异常

图6.4：A：复查胃镜结果；B：黏膜下淋巴滤泡增生；C：可见滤泡内的星空现象，与第一次的HE形态相似

图6.5：A：CD20显示B细胞膨胀性界限；B：CD21显示滤泡树突网的存在；C：CD3显示滤泡周围的T细胞+；D：滤泡内CD10+；E：滤泡内BCL6+；F：滤泡内BCL2-；G：KI67高；H：分子结果：B克隆性重排阴性

最后诊断：（直肠活检）淋巴组织增生性病变，结合免疫组化标记及基因重排结果，符合B淋巴细胞旺炽性增生伴不典型增生，需随诊。

图6.6：第三次复诊后，肠黏膜光滑，未取活检

经验体会：病理诊断是基于形态、免疫组化/分子检测、临床相关信息等综合作出的，模棱两可时保守点。

时刻警惕陷阱：

1. 形态陷阱

2. 免疫表型陷阱

3. 分子异常陷阱

4. 经验陷阱

5. 人为陷阱

6. 临床陷阱

陷阱之钟长鸣，学习永远在路上~

设计：鹏飞

编辑：小明

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