【中西合璧】电针联合耳穴贴压治疗乳腺癌患者化疗相关性失眠：一项初步随机对照试验

上海中医药大学附属龙华医院麻醉科

【摘要】

目的：化疗相关性失眠是乳腺癌患者中一种非常普遍的主诉。本研究旨在评估电针加耳穴贴压治疗乳腺癌化疗相关性失眠的安全性、可行性和初步疗效。

材料和方法：在这项随机、等待名单对照试验中，30名化疗中或化疗后失眠的乳腺癌患者被随机分配到针灸或等待名单组。针刺组接受电针加耳穴治疗，每周2次，共6个 周。等待名单组参与者在等待6周后接受相同的治疗方案。主要结果测量失眠严重度指数（ISI）。次要结果是通过通过睡眠记录仪监测睡眠参数，患者的睡眠日记以及匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、医院焦虑和抑郁量表（HADS）和癌症治疗乳腺癌功能评估（FACT-B）。

结果：28名参与者完成了研究（电针组13名，等待名单组15名）。在干预后第6周，电针组ISI评分较基线时显著改善。与等待名单组相比，电针组在睡眠日记记录的总睡眠时间（P =0 .026），PSQI评分（P = 0.012），HADS抑郁症（P = 0.020）和FACT-B（P < .001）均有显著差异，并在随访的第10周和第14周时仍然保持一定效果。

结论：针灸治疗化疗中或化疗后乳腺癌患者的化疗相关性失眠是安全、可行和有效的。有必要进行更大样本量的随机临床试验来证实目前的研究结果。

【关键词】：针灸、耳穴贴压、化疗相关性失眠、乳腺癌

研究背景：

失眠是乳腺癌患者中一种非常普遍且令人痛苦的睡眠障碍，发病率为42%-69%。它被定义为难以开始或维持睡眠，或清晨醒来时无法再次入睡。化疗在癌症患者失眠的发展和加重中起着重要作用。接受化疗的患者报告失眠的比例是普通人群的3倍。超过36%的乳腺癌患者在化疗后出现失眠。化疗后失眠的诱发因素包括与癌症诊断和治疗相关的心理压力、化疗前药物（如皮质类固醇）的影响以及化疗引起的更年期和神经毒性症状等。癌症相关失眠的负面后果包括抑郁、焦虑、疲劳、剧烈疼痛、免疫功能受损、生活质量下降，甚至可增加癌症死亡率。失眠如果治疗不当，化疗结束后失眠可持续数年。

针灸越来越多地用于改善癌症治疗过程中产生的相关副作用，其方式包括针灸身体、头皮以及电刺激耳朵表面的穴位。大量研究证实针灸治疗失眠的安全性和有效性。电针（EA）和耳穴贴压（AA）在改善睡眠质量和减少抑郁症状方面显示出良好的疗效。EA已被证明具有良好的耐受性，并可有效治疗化疗引起的副作用，如乳腺癌患者的认知障碍。本研究旨在确定EA加AA治疗化疗中或化疗后乳腺癌患者化疗相关性失眠的可行性、初步有效性和安全性。我们假设EA加AA是可行的，与等待名单组相比，可有效治疗治疗失眠。

材料和方法：

一般资料：

这是一项随机、等待名单对照、评估员和数据分析师单盲的初步临床试验。该试验得到了香港大学/香港西医院管理局机构审查委员会（UW 18-526）的批准。本研究是根据针灸临床试验建议干预措施报告标准进行的。

选取在2019年3月至2020年10月玛丽医院肿瘤科乳腺癌患者。参与者在充分解释研究程序后提供书面知情同意书。在香港大学中医学院门诊部进行评估和干预。没有受试者因参与而获得报酬。针灸是免费提供的。

纳入标准为（1）18至75岁的女性患者；（2） I至IV期乳腺癌患者；（3） 正在进行或已完成化疗≤6月；（4） 失眠每周至少发生3晚，并出现≥1 月，完成《精神障碍诊断和统计手册》第五版《短暂失眠障碍诊断标准》；（5）在过去2  周内失眠严重程度评分≥ 10 ；（6） 预期生存时间>6 月。

剔除标准：（1）其他睡眠障碍（如阻塞性睡眠呼吸暂停）；（2） 不规律的睡眠模式或轮班工作；（3） 严重的听力、视觉或语言缺陷；（4） 严重血液学功能障碍（血红蛋白 < 8克/分升，血小板计数 < 60 000/µL，绝对中性粒细胞计数 < 1000/μL）；（5） 可能干扰电针的起搏器或其他电子植入物；（6） 过去3月内接受过针灸治疗 ；（7） 过去3月内曾参与其他临床试验 。

参与者的筛选和招募由一名研究助理进行。符合条件的参与者根据随机列表（比例为1:1）顺序随机分为2组，电针组和等待名单组，研究助理在招募时进行随机分组，分组信息放在不透明信封中。在参与者完成基线评估后，针灸师打开信封。除了针灸师外，其他研究人员，包括统计学家和评估员均不知道参与者分组。

干预措施：所有参与者均接受肿瘤学家提供的常规护理以进行对症治疗。所有针灸师都有5年以上的实践经验，并在研究开始之前接受了一次简短的培训。电针组接受电针加耳穴按压治疗12次，每周2次，共6周 。第一次治疗期间，针灸师简要介绍治疗程序。治疗方案是根据神经生物学原理、以往临床试验方案和针灸专家的临床经验制定的。对于EA，使用了半标准化处方。处方包括10个穴位，其中6个基本穴位经常用于治疗失眠，20个和4个额外的穴位以解决参与者的特殊体质。6个基本穴位包括：EX-HN1（四神聪穴）、GV20（百会）、GV24（神庭穴）、PC6（内关；双侧）、KI3（太溪；双侧）和SP6（三阴交；双侧）。从以下四个附加点中选择：EX-HN3（银堂）、CV4（关源）、LI4（河谷；双侧）、HT7（神门；双侧）、ST25（天枢；双侧）、ST36（足三里；双侧）、LR3（太冲；双侧）、KI6（照海穴；双侧）或任何其他必要点。用酒精拭子清洁穴位皮肤后，使用无菌一次性丝状针（0.2 毫米 × 25/40 mm）刺入穴位。达到 “得气”的感觉。EA装置的四对电极（AWQ-104L，Electro Therapy Devices Inc.；2-5 Hz，连续波）连接到百会（+）和神庭(−), 左右四神聪（L+，R−), 其他2对基于个体证候的穴位。电针刺激25分钟，将王不留行籽耳贴包埋在3个耳穴（心脏、神门和交感）的表面。建议参与者轻轻按压每个点每天三次每次1分钟 。等待名单组的参与者在前6个月没有接受针灸治疗 并在等待期后接受12次针灸治疗。

结果

主要结果是基线检查和第6周治疗结束之间失眠严重度指数（ISI）的评分变化。ISI是一份7项自述问卷，旨在评估失眠的严重程度，在诊断癌症相关失眠方面得到了很好的验证。次要结果是通过睡眠记录仪（Spectrum Plus，Philips Respircics；USA）监测睡眠参数，基线和第六周一周的睡眠开始潜伏期（SOL）、睡眠开始后觉醒时间（WASO）、总睡眠时间（TST）睡眠效率（SE）以及睡眠日记、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、医院焦虑和抑郁量表（HADS）的分数变化，从基线检查到第3、6、10和14周的癌症治疗乳腺癌功能评估（FACT-B）。PSQI是一份19项的自我报告问卷，用于评估睡眠障碍，分数越高表示睡眠质量越差。HADS是一份14项问卷，包含两个分量表，用于评估焦虑和抑郁的严重程度。FACT-B是一份37项问卷，旨在评估乳腺癌患者的多维健康相关生活质量（QoL），分数越高，生活质量越好。通常通过招募率、流失率和干预频率对可行性进行评估。参与者对针灸治疗临床结果的预期由4项针灸预期量表（AES）评估，分数越高，表明治疗的预期结果越大。

参与者在每次就诊结束后调查是否存在历过任何不良事件（AE）。根据不良事件通用术语标准V5.0标准对不良事件的严重程度进行分级。不良事件在24小时内需得到妥善处理 。严重不良事件（如有）将立即报告给项目调查人员和道德委员会。

数据监控

我们成立了数据和安全监测委员会，包括一名统计学家、一名肿瘤学家和一名失眠研究人员。，定期召开会议审查研究进展。

统计分析：

描述性统计分析采用t检验、卡方检验或Wilcoxon秩和检验进行组间比较。采用线性混合效应模型分析基线检查结果的变化，重复测量以基线检查结果为协变量；治疗、就诊和治疗 × 访问交互设置为固定效应；将个体设置为随机效应。同时，为了检测电针组或等待名单组的预期效果，在附加分析中调整了基线预期。采用重复测量的混合效应模型进行事后分析，以确定等待时间对针灸效果的影响。该模型包括基线、治疗和随访作为反应变量，时间作为固定效应。所有统计测试均采用SAS V9.4进行，双侧P值小于0.05被视为具有统计学意义。

结果

2019年3月26日至2020年6月9日，我们对142名参与者进行了资格筛选。30名符合条件的参与者被随机分为两组电针组（n = 15） 或等待名单组（n = 15).，两组之间的基线特征相似（表1）。电针组的两名参与者因时间问题退出。没有参与者退出等待名单组（两组总流失率为6.7%）。28名参与者完成了12个疗程：电针组13例（86.7%），等待名单组15例（100%）。

主要结果

电针组参与者在经过6周的治疗ISI评分与基线相比变化了−6.6（95%置信区间：−8.3至−5.0），等候名单组等待了6周变化了−3.7（95%置信区间：−5.3至−2.1）。组间比较电针组好于等待名单组−2.9（95%置信区间：−5.2至−0.6，P = .014）（表2和图1a）。在调整针灸或等待名单的基线预期后则没有偏差。

表2

图1

次要结果

经过3周的治疗，电针组参与者ISI降低幅度明显高于等待名单组。6周后，电针组PSQI（P = .012）、TST（P = .026），HADS抑郁（P = .020）和FACT-B分数（P < .001)改善明显。在其他睡眠参数和焦虑方面，两组参与者均得到相似改善（表2）。针灸治疗后，电针组使用睡眠药物的人数减少（基线：n = 3.第6周：n = 2.第14周随访：n = 1)。在等候名单组中，针灸治疗后服用睡眠药物的人数也减少了（基线：n = 2.等待期第6周：n = 3.针灸治疗期第6周：n = 0; 第14周随访：n = 0)。

针灸治疗的长期效应：

经过6周治疗，电针组ISI较治疗前明显降低，而等候名单组在经过6周的针灸治疗后ISI变化了6.6(95% CI: −8.1 to −5.0, P < .001)，有显著差异（表3、图1b）。同时两组参与者经过6周的针灸治疗，PSQI、HADS、FACT-B都显著好转。在第14周的随访中，两组参与者均保持了这些改善(各 P < .01)，表明针灸治疗在改善睡眠、焦虑、生活治疗的效果至少保持了两个月。事后分析，在第3周、第6周和第14周的所有结果中，组间差异无统计学意义（均P>0.05） >0 .05; 表3），表明无论是否接受等待期，参与者都受益于针灸治疗。

不良事件

电针组发生一例耳穴皮肤过敏反应，1例针位轻度疼痛，1例针位轻度瘀伤。等待名单组的受试者报告耳穴皮肤过敏反应（n = 1） ，擦伤（n = 1） 和心悸（n = 1）。针灸期间。所有不良事件程度均较轻。

讨论

针灸联合耳穴按压治疗乳腺癌患者化疗相关性失眠是一种可行且可接受的干预方法，其支持因素包括高招募率（71%）、满意的依从率（电针组87%）。经过6周的治疗，与等待名单组参与者相比，电针组受试者在失眠、抑郁和生活质量方面的改善明显更大。等待名单参与者在完成针灸治疗后，失眠、抑郁、焦虑和生活质量也有显著改善。每周两次持续6周的EA加AA疗程安全且患者耐受性良好。本研究结果支持针灸治疗化疗相关性失眠是安全、有效和可行的。在针灸治疗后，症状改善至少维持了2个月。这一发现为针灸的长期疗效提供了初步支持。鉴于对现有失眠药物治疗的相关批评与其不满意的疗效和不良副作用，针灸的长期疗效令人鼓舞。

本研究观察到的结果可能与采用的针灸疗法有关。本研究采用耳穴、前额和体穴的组合，对前额和体穴进行电刺激，并对耳穴进行压力刺激。额头穴位与三叉神经感觉通路相连，三叉神经感觉通路通过单突触连接将感觉信息传递给三叉神经感觉核复合体（TSNC），并投射到大脑区域，以协调神经行为与环境的接触并调节觉醒。电刺激三叉神经分支可能通过调节TSNC活性和与上行网状激活系统网络的功能连接，有效改善睡眠质量和缓解压力。电针对脑干网状结构产生5-羟色胺和去甲肾上腺素的神经元的调节作用也可能参与其治疗机制。16个耳穴由迷走神经支配，迷走神经通过平衡交感神经的过度活动对失眠产生作用。此外，有大量证据表明，针灸可以通过作用于中枢和自主神经系统来缓解失眠，并调节包括γ-氨基丁酸和褪黑素在内的神经递质的活性。EA加AA可能通过广泛调节多个大脑区域和各种神经递质产生效果。

由于样本特征（如癌症类型、癌症治疗状态）的差异，针灸治疗癌症合并失眠的效果可能不同。Garland等人发现，在完成积极治疗（包括手术、化疗和放疗）的癌症幸存者中，经过8周的针灸治疗，患者ISI评分较治疗前降低了8.3，而在认知行为组ISI则较治疗前降低了10.9。在我们的研究中， 6周针灸治疗使ISI降低了6.6分。在另一项研究中，Palesh等人调查了短期行为疗法对接受化疗的乳腺癌患者失眠的有效性，发现与治疗前相比，6周的治疗可使ISI降低约5。完成积极癌症治疗的癌症幸存者比正在接受积极治疗的患者似乎从针灸或行为治疗中受益更多。尽管针灸的有效性可能会因失眠诱发因素（如积极的癌症治疗及其副作用）的持续存在而减弱，但考虑到失眠与癌症并存的负面健康后果，早期干预可能在预防失眠恶化方面发挥重要作用。

本研究的局限性在于：首先在等候名单治疗组中双盲是不可能做到的。本研究的样本量很小，需要更大的随机临床试验才能得出正确的结论。此外，在自我报告的睡眠日记中，失眠患者往往低估总睡眠时间，高估睡眠开始潜伏期和睡眠开始后的觉醒。据报道，睡眠记录仪对检测觉醒不太敏感，往往高估总睡眠时间和睡眠效率。应谨慎解释睡眠日记和睡眠记录仪的结果。最后，等待名单组的等待时间限制为6 个月是由于研究时间和道德问题，导致两组之间缺乏后续评估的比较。由于研究时间限制，后续分析基于非受控数据，因此应谨慎解释。尽管存在局限性，但该研究仍有很多优势，包括使用半标准化针灸方案，该方案允许解决个人治疗需求并复制研究结果。此外，招募不受癌症分期和化疗药物限制的参与者，采用经过验证的问卷和客观测量，提高了结果的普遍性。

总之，本研究为EA加AA治疗乳腺癌化疗相关性失眠的可行性、安全性和初步有效性提供了支持。未来的研究应考虑对复杂变量（如化疗方案）进行统计控制，从而提高针灸对化疗相关失眠因果影响的准确解释。如果证明有效，针灸可以应用于常规治疗以帮助患有失眠的癌症患者。

中西合璧述评

虽然本研究的样本是化疗相关性失眠，但是对围术期的失眠也是有一定借鉴意义的。围术期失眠也是一种常见现象，恐惧、焦虑、精神创伤，还是这些因素的复合作用结果？可能都有。针对这些失眠，基本都是术前夜一针镇静针了事，效果怎样？关注较少。本研究给我们提出了新的思路，由于对体针的恐惧，针刺常被拒绝，而研究采用的耳穴针刺可以采用更小的针，减轻患者心里压力。并且耳穴常不被覆盖，易于操作。现在又新出了可以患者自控的刺激仪，更加方便。或许是未来可推广的方式。

翻译：张陈麟

评述：彭生 

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