如果没做第二次基因检测，这些癌症患者可能已经放弃治疗了……

确诊肺腺癌之后，先测EGFR和ALK，发现全是阴性之后开始用化疗，耐药之后再做一个二代测序（NGS），结果发现了驱动基因突变、能够改用靶向治疗的患者有多少？

随着靶向治疗的发展，基因检测已经逐渐成为了许多类型的癌症治疗过程中不可缺少的一个部分。靶向治疗比化疗的疗效更高、痛苦更少，而基因检测（以及免疫组化等）已经在很多情况下成为了靶向治疗的“前置条件”。

A女士，确诊ⅣB期肺腺癌，颅内转移病灶数量惊人，超过20个！幸运的是发现了EGFR突变，用了奥希替尼仅仅5周，颅内病灶全部消失。

B先生，最初检测到了EGFR突变，但是用吉非替尼获益仅有1个月，不得已转为化疗。先后尝试了一共4种方案，肿瘤的体积还在增大，此时患者接受了二代测序，发现了ROS1-ADGRG6重排。于是患者开始口服克唑替尼，仅1个月后肿瘤就开始缩小。

C先生，同样也是肺腺癌，IHC显示PD-L1表达高达75%，二代测序却发现了KIF5B-RET融合突变。先尝试了免疫+化疗，缓解了1年，后来发展成了脑转移；再用了RET抑制剂塞尔帕替尼，这次连脑转移病灶都消失了。

D女士，刚确诊的时候是Ⅱb期，术后用厄洛替尼辅助治疗。但接近4年之后又复发，这次依然查出了EGFR L858R突变，于是继续用厄洛替尼，直到出现了MET扩增和MET外显子14跳跃突变。几次更换方案之后疗效还算稳定。

当然还有一些不属于非小细胞肺癌的案例。

E先生，胃腺癌，试过曲妥珠单抗方案，也试过阿帕替尼，但疗效持续都只有几个月。最后做了二代测序，发现了MET扩增，这才得到了长达20个月的无进展生存期。

另一位胃癌的F先生，二代测序发现了MET扩增，但是状态极差，尝试了纳武单抗之后出现了出血、感染、急性左心衰竭，最后用了MET抑制剂，竟然恢复到了出院的标准。

——类似的病例不胜枚举。

该怎么选基因检测？

但是对于基因检测方案的选择，患者们还是多少有点“迷茫”。有的患者选到了不太权威的机构，测出来的结果不太准确，原本应该存在的驱动基因突变没有查出来；也有的患者选择了小panel检测，查的靶点比较少，结果全是阴性，测完也没法指导治疗；还有患者最初对基因检测了解不多，选了第一代检测，后来得知还有第二代检测，想再重新做的时候组织切片已经用光了……

直到这个时候，很多患者才意识到，基因检测的选择也是非常重要的！

不同类型的基因检测之间有什么优劣、又该如何选择呢？

1、小panel vs 全基因

在“检测多少个基因”这个问题上，最重要的考虑因素其实有两个。第一，经济是否足够宽裕；第二，计划做什么样的治疗，或者当前的癌种需要考虑什么样的治疗。

对于第一点，基因检测的价格并不便宜，尤其是全基因检测，价格更是昂贵。对于经济情况不那么宽裕的患者，如果倾家荡产只完成了一个基因检测，后续却没有钱治疗了，那绝对是得不偿失。

而对于第二点，如果患者的治疗意愿仅仅是用上已经获批的药物，那么只需要完成几个由指南推荐的重点靶点的检测，也就是可以选择小panel的检测方案；但如果患者希望在未来广泛寻找临床试验，那可能就需要按照大部分试验项目的要求，选择更大panel的检测、甚至全基因检测，以及权威性得到认可的公司。

当然，也有一些试验公司会为想参加临床试验、并且初步符合筛选要求的患者提供免费的基因检测。

2、第一代 vs 第二代

来自英国的研究者，从英国生物银行以及个人基因组计划的参与者当中，抽取了49960名癌症患者的基因报告。其中49960名患者都接受了下一代测序（NGS），49908名患者还接受了SNP检测。

根据2022年年初的产业报告，2021年全球单核苷酸多态性（SNP）基因分型的收入大约为17390百万美元，预计将在2028年达到63010百万美元。就目前的市场来说，SNP检测仍然是最常用的基因检测类型之一。

下一代测序技术又叫第二代DNA测序技术，顾名思义，与第一代的测序技术相比有着划时代的技术变革，尤其在准确性方面提升巨大。

研究者指出，在绝大多数常见突变中，SNP检测的准确性还是非常理想的：敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值四个指标均可以达到99%以上。但是随着突变频率的降低，敏感度和阳性预测值两个指标迅速下降。

举例而言，对于BRCA1和BRCA2突变，SNP检测的敏感度仅有34.6%，阳性预测值为4.2%。

研究中所对比的四项指标，是对于一种检测手段比较全面的四项评价标准。用通俗一些的语言来解释它们的意义，可以总结成四句话：

敏感度指在发生了特定突变的患者当中能够检测出来的比例，即真阳性÷（真阳性+假阴性）；

特异度指在不存在特定突变的患者当中能够排除出来的比例，即真阴性÷（假阳性+真阴性）；

阳性预测值指检测结果认为存在特定突变的患者当中有多少患者是真的存在这一突变的，即真阳性÷（真阳性+假阳性）；

阴性预测值指检测结果认为不存在特定突变的患者当中有多少患者是真的不存在这一突变的，即真阴性÷（真阴性+假阴性）。

这四项指标越接近100%，就意味着一种检测手段越是准确、越接近金标准。因此，这项大样本研究的结果证实，目前临床上普遍使用的SNP检测在常见突变型的检测中表现良好，但是对于一些比较复杂而罕见的“罕见突变”，就有些捉襟见肘了。

另一项针对非小细胞肺癌的研究则是发现，接受EGFE、ALK、ROS1但基因检测得到结果为阴性的患者，再次通过NGS检测，有10%的患者被发现其实是阳性。例如其中5例之前结果是ALK阴性的患者被发现其实是ALK阳性，后续都顺利地接受了对应的靶向治疗。

二代测序结果分析，患者的临床获益率有多高？

做了基因检测，有多大的可能性是“白做”？研究者们也非常关注这个问题。一篇近期发表于JAMA Oncology（JAMA肿瘤学）杂志上的文章，分析了超过千例晚期实体瘤患者接受第二代测序（NGS）后的临床获益。

对于晚期实体瘤患者来说，基因检测的临床意义是什么？在NGS检测结果下指导的治疗，对于患者来说有多大的益处？

1、患者群体

Mi-ONCOSEQ试验共筛选了从2011年5月1日~2018年2月28日期间接受活检的共计1138例晚期实体瘤患者，其中1015例患者成功进行了NGS检测（MET1000队列），123例患者检测未能成功，主要原因包括：

①患者在进行检测前更撤回了统一，或更改了检测中心，或进入了临终关怀；

②肿瘤位置特殊，无法安全取得病灶组织；

③取得病理组织中癌细胞含量不足。

患者的平均年龄为57.5岁，男性538例（53.0%），女性477例（47.0%）；805例（79.3%）患者在入组前接受过全身方案治疗；患者从初次诊断出癌症，到等级入组的平均时间为47个月。

2、突变分级

根据试验设计，患者检测出的分子改变被分为三级（Tier）。

1级改变指已有确切的临床价值的突变，能明确导致癌症风险增加的种系突变，以及能够明确地使患者从FDA已经批准的治疗方案中获益增加或获益减少的分子改变；

2级改变包括了能够从正在研究的、或标签外（off-label）应用的治疗方案中获益的分子改变，以及能够导致患者对某种已经获得FDA批准的治疗方案耐药的分子改变；

3级改变指目前尚无治疗意义的改变。

3、检测结果

根据研究者公布的结果，在成功进行了NGS测序的1015例患者中，共817例患者（80.5%）存在至少1个潜在的、可能指导治疗的1或2级改变。

其中，713例患者（70.2%）的肿瘤存在体细胞分子改变，并且可用于指导靶向治疗或其它方案治疗。

在全部1或2级分子改变中，通过DNA测序鉴定出962份（占总数的94.8%），通过RNA测序鉴定出645份（占总数的63.4%）。

4、治疗结局

在这些有潜在可能接受测序指导的治疗的患者中，共132例患者（16.2%）最终选择在测序结果的指导下接受了治疗。从患者入组到开始接受指导治疗，中位时间为3.8个月。

其中，49例（37.1%）的患者取得了临床获益，其中包括19.7%的超级响应（exceptional response），这些患者接受治疗的效果极好。

逐条分析上述结果我们可以看出，如果患者能够规范地接受基因检测，取得有价值的检测结果的概率其实非常高，并不存在“做了也白做”的担忧。而若是患者能够按照检测结果推荐的方案进行治疗，取得一个较好的治疗结局、甚至是出现超级响应（疗效最好的10%患者）的概率也非常高。

基因检测就像是癌症治疗的“指南针”，凭借着大量临床试验结果数据的支撑，专家们能够有效利用检测结果，为癌症患者指出一条相对更加正确的治疗道路。这样的治疗过程，会远比盲试靶向药物来得顺畅、高效、高质量，患者的生存期也更长。

除了靶向药物，基因检测结果对于化疗的指导意义也至关重要。举个例子，存在ERCC1突变的患者，更容易对铂类化疗耐药；存在RRM1突变的患者，会对吉西他滨治疗耐药；TYMS表达水平更低的患者，对于培美曲塞治疗更加敏感。

在化疗的副作用方面，基因检测的结构也有着非常重要的预测作用。存在UGT1A1突变的患者使用伊立替康治疗，发生中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少以及腹泻等不良反应的概率更高；存在GSTP1突变的患者对于药物的代谢能力可能会较差，对于剂量的耐受能力低，如果按照标准剂量给药，很可能会发生严重的全身性不良反应。

上述仅仅是几个比较典型的例子，但从中我们也可以看出基因检测对于各类肿瘤治疗方案的重要指导意义。

治疗前做一次基因检测，不仅不是许多患者想象中的“白花钱”，反而是医生们在用经验指导患者，用最少的成本、换取最大的益处。

不同类型癌症的患者，都应该检测哪些靶点？

这是一份来自欧洲医学肿瘤学会（ESMO）的测序指南，其中推荐了各类癌症可用于临床决策的治疗性靶标，包括非小细胞肺癌的EGFR、ALK、ROS1，乳腺癌和卵巢癌的BRCA1、BRCA2，乳腺癌的HER2，以及其它实体肿瘤的PD-1等等临床非常常用的靶标。

分子靶点临床可行性量表（ESCAT）

我们为大家总结了指南中列举的八大常见癌症的各靶点证据分级，希望能供各位使用参考。

1、晚期非鳞状非小细胞肺癌

2、转移性乳腺癌

3、结直肠癌

4、前列腺癌

5、转移性胃癌

6、胰腺导管腺癌

7、晚期肝细胞癌

8、晚期胆管癌

除此以外，ESM患者的帮助，“有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰。”

对于基因检测也是如此。有时，我们能够找到一款药物，为患者带来一场生存的“奇迹”；但通常，我们只能提供有限的帮助，为患者延长一段生命；更多的时候，我们是在穷尽一种可能，为患者寻找到任何可能有用的信息。

我们没法“神化”基因检测，并非每一位患者都能找到属于自己的“特效药”，但它仍然是有重要意义的，可以帮助我们接近那个希望。

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*基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。

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本文由基因药物汇作者医学部Erica原创，未经允许请勿转载。

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