刘耕宏女孩们的福音：躺瘦分子Lac-Phe

前   言   

2022年已过大半，由于全国大规模的疫情导致长期隔离居家的人们开启群体“刘耕宏”，人们越来越关注到“生命在于运动”这一真理，运动是一种强大的生理干预措施，不仅可以预防肥胖及肥胖相关的心脏代谢疾病，还可以愉悦身心，保持精神状态。然而关于运动过程中产生的调节分子及作用机制尚不清楚，而运动后往往会导致食欲下降，其原因为何？

作者 | 脆啵啵

6月15日，Jonathan Z. Long和Yong Xu团队在研究“An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity”发现了一种在运动过程中大量产生的由乳酸和苯丙氨酸合成的小分子N-lactoyl-phenylalanine（Lac-Phe），它可以在小鼠模型中显著抑制食欲进而降低体重，改善肥胖[1]。

01

血浆代谢组学分析

为了探究运动后究竟何种调节分子发挥作用，研究者通过 靶向和非靶向代谢组学 及质谱分析小鼠及赛马运动模型中的血浆代谢物，发现一种质荷比为236.0928的N-lactoyl-phenylalanine (简称Lac-Phe）分子，其为乳酸（Lactate）和苯丙氨酸（Phenylalanine）的酰胺化缩合物（图1 a-d）。并且通过与化学合成Lac-Phe比对证实了该结构（图1 e）。研究结果显示，小鼠血浆中的Lac-Phe水平在运动后立刻升高，并在运动1小时后恢复到基线水平（图1 f-h）。结果表示在两种运动动物模型中，Lac-Phe代谢物在血浆中显著增加。

图1 小鼠和赛马运动后，Lac-Phe在血浆显著增加

02

Lac-Phe机制探究

先前有研究报道运动后Lac-Phe分子水平确实增加[2]，但其作用机制尚不明确[3].有研究表示Lac-Phe是由一种 胞质酶CNDP2 催化乳酸和苯丙氨酸产生，而CNDP2定位在细胞内，包括巨噬细胞和单核细胞、其他免疫细胞和上皮细胞[4]。为了探究是否CNDP2介导了Lac-Phe产生，研究者通过CRISPR-Cas9技术敲除小鼠的CNDP2基因后，发现运动将不再导致Lac-Phe的水平升高。而增加培液中的乳酸可将Lac-Phe的细胞外水平进一步提高 85%。因此， Lac-Phe是一种由CNDP2产生并受细胞外乳酸调控的分泌代谢物。

为进一步探索Lac-Phe的作用机制，我们假设Lac-Phe可能作为调节能量平衡的分子信号发挥作用。研究者发现在DIO(diet-induced obese)小鼠中Lac-Phe注射后，在不影响运动和能量消耗条件下，12小时内抑制了约50%的食物摄入。并且在10天内向DIO小鼠持续注射Lac-Phe，小鼠每日的进食减少，体重降低，特别是脂肪组织也在减少。同时Lac-Phe没有影响其他食欲调节剂如包括瘦素和生长素释放肽等的循环水平。 结果说明持续 Lac-Phe可抑制食欲、体重降低并改善葡萄糖耐量 。研究者还在CNDP2敲除的小鼠中发现（图2 a-d），不运动情况下进食和体重与对照组相比没有显着差异。而通过探究长期跑步方案中抑制体重率，发现正常小鼠体重抑制增加了75%，而在CNDP2-KO小鼠中仅观察到 57%的体重抑制（脂肪组织的增加），食物摄入量增加。由此可见， CNDP2介导Lac-Phe产生，是一种运动依赖性过程，可以使高脂饮食的小鼠体重减轻 。

图2 CNDP2敲除小鼠的食物摄入量和肥胖增加

其次智能ADC药物的连接子设计只能被 激活剂 进行 点击释放 ，而不会被生物体内的内源性环境影响，即智能ADC药物分子在被“点击释放”前的药物解离是非常低的，除此之外，该智能ADC药物本身的全身毒性也是非常低的；

最后是该策略中所采取的四嗪类激活剂，经过对四嗪类激活剂的优化，策略中所使用的剂量下对小鼠几乎 没有毒性 。

03

人体实验

研究者进一步在人类运动后检测血液中Lac-Phe的水平，发现与不运动人群相比，运动人群的Lac-Phe水平显著增加，且在短跑运动（剧烈）中更甚，这也提示我们可能 冲刺型的运动较能抑制食欲 。

结  语

该研究通过代谢组学分析和功能表征分析探索了关于Lac-Phe的功能水平分析。证实了该分子从乳酸（原料）通过CNDP2催化而来，参与多种运动模式及内分泌通路，从而控制食物摄入和影响全身能量平衡。而关于Lac-Phe分子的 下游分子和细胞机制 尚需进一步探讨，为未来治疗 肥胖及相关代谢性疾病 创造了新的分析角度。

[1] Li VL, He Y, Contrepois K, et al. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity. Nature. 2022;606(7915):785-790.

[2] Jansen RS, Addie R, Merkx R, et al. N-lactoyl-amino acids are ubiquitous metabolites that originate from CNDP2-mediated reverse proteolysis of lactate and amino acids. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(21):6601-6606.

[3] Hagenfeldt L, Naglo AS. New conjugated urinary metabolites in intermediate type maple syrup urine disease. Clin Chim Acta. 1987;169(1):77-83. 

[4] Tabula Muris Consortium; Overall coordination; Logistical coordination; Single-cell transcriptomics of 20 mouse organs creates a Tabula Muris. Nature. 2018;562(7727):367-372.

* 推文用于传递知识，如有版权等疑问，请于本文刊发30日内联系BiG生物创新社。

打赏