新型HER2 ADC进军欧盟！「神药」预备役蓄势待发？

7月18日，欧洲药品管理局（EMA）受理新一代靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）trastuzumab duocarmazine（SYD985）治疗不可切除的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的上市申请。

就在上周，FDA接受了该药的生物制剂许可申请（BLA），并计划在2023年5月12日之前就此次BLA作出决定。

基于I期数据（NCT02277717），SYD985已于2018年1月获得了FDA的快速通道认证，用于重度预治疗的HER2阳性MBC患者。

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PFS长达7个月

本次BLA是基于关键的III期TULIP试验（NCT03262935）的积极结果：与医生选择治疗（PC）相比，SYD985为目标患者人群带来无进展生存（PFS）的显著改善，达到试验的主要终点。

TULIP研究（NCT03262935）将既往接受过≥2种MBC治疗方案或既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性MBC患者随机2：1分配至SYD985（1.2 mg/kg，每3周一次）治疗组（n=291）和PC（n=146）。PC包括拉帕替尼（Tykerb）加卡培他滨（Xeloda）、曲妥珠单抗（赫赛汀）加卡培他滨、曲妥珠单抗加长春瑞滨或曲妥珠单抗加艾日布林。

主要终点是盲态中心审查评估PFS。次要终点为研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和健康相关生活质量（HRQoL）。

结果显示：来自11个国家的437例患者，中位年龄为56岁，既往MBC治疗的中位治疗线数分别为4（范围，1-16）和5（范围，1-14）。

中心审查的SYD985组中位PFS为7.0个月 （95%CI，5.4-7.2），PC组为4.9个月（95%CI，4.0-5.5）（HR=0.64；95%CI，0.49-0.84；P = .002）。同样，研究者评估PFS分别为6.9个月（95%CI，6.0-7.2）和4.6个月（4.0-5.6）（HR=0.60；95%CI，0.47-0.77；P < .001）。

在首次OS分析中，SYD985组与PC组的中位OS分别为20.4个月（95%CI，18.0-23.7）与16.3个月（95%CI，13.4-22.8）（HR=0.83；95%CI，0.62-1.09；P = .153）。未观察到ORR（27.8% vs 29.5%）或HRQoL存在显著差异。

在安全性方面，SYD985组最常报告的不良事件是结膜炎（38.2%）、角膜炎（38.2%）和疲乏（33.3%），PC组是腹泻（35.8%）、恶心（31.4%）和疲乏（29.9%）。接受SYD985治疗的患者中有7.6%（5.2%为1~2级）报告间质性肺病/肺炎，包括2例5级事件。SYD985组导致停药的不良事件（SYD985组35.4%，PC组10.2%）主要与眼部疾病（20.8%）或呼吸系统疾病（6.3%）有关。

HER2阳性乳腺癌通常具有更强的侵袭性，患者复发的可能性更大，预后较差。SYD985为先前治疗失败的、局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者提供新的治疗选择。

研究人员表示，希望凭借应用在SYD985的新型技术，即使其他ADC疗法都已用尽，SYD985还能发挥作用。而且SYD985将HER2靶向抗体与一种新型有效的细胞毒性药物相结合，可以限制对健康组织的损害。

关于SYD985

SYD985是一种靶向HER2的ADC。它的抗体部分能够与癌细胞表面的HER2靶向结合，导致ADC被细胞内化。这款ADC的有效载荷在与抗体偶联的时候处于失活状态，在连接子被水解切割后，失活的细胞毒素被激活，从而诱导DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。此外，相邻的HER2表达较低的肿瘤细胞摄取激活的有效载荷可能会提高疗效潜能，即所谓的旁观者效应（bystander effect）。

该药的研发采用了Byondis专有的duocarmazine连接子药物（Linker-drug， LD）技术平台。虽然早期的ADC改善了靶向性和细胞杀伤作用，但它们在血液循环中稳定性不高，导致细胞毒性有效载荷过早释放，因而影响健康组织并缩小治疗窗口。通过LD平台，新一代ADC携带的细胞毒性药物一旦提前释放就会迅速自毁，从而限制了对健康组织的损伤，并改善了治疗窗口。

SYD985的作用机制（图片来源：Byondis官网）

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