《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——膀胱癌未来展望篇

膀胱癌 

概述

膀胱癌是发病率较高的肿瘤，据2020年全球癌症统计数据，男性新发恶性肿瘤病例中，膀胱癌占4.4%，位列第6位。在过去的一年里，膀胱癌的诊断和治疗在不同领域取得了进展。席卷全球的新冠肺炎，对膀胱癌的治疗带来了前所未有的新挑战，让我们去思考和实践基于疫情常态化的膀胱癌诊疗模式。

近年来，基因组学的发展使膀胱肿瘤的分子分型进一步细化，分为不同亚型，除揭示其可能不同的肿瘤发展机制外，更重要的是发现各种不同的治疗靶点，并可能在这些结果的基础上发展出各种新的治疗策略。对于高危的非肌层浸润性膀胱癌，全膀胱切除术的介入时机一直有较大争议，去年有专门针对这方面的临床研究进展。对于不适宜或拒绝行膀胱切除术的患者，最大程度的TURBT联合同步放化疗（TMT保留膀胱治疗）可作为其治疗选择。

药物治疗方面，铂类化疗仍是尿路上皮癌治疗的基础，而免疫治疗、靶向药物治疗、ADC药物PARP抑制剂等药物以及各种联合都在膀胱癌的不同阶段的应用中取得相应进展。分别在晚期尿路上皮癌化疗后的维持治疗、高危术后的辅助治疗以及非肌层浸润性尿路上皮癌的治疗不断取得突破。这些结果也许能改变尿路上皮癌的临床诊疗实践。  

1. 保留膀胱治疗有望得到更广泛的认可

三联疗法（trimodality treatment, TMT），是当前依据最充分的保存器官治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的模式。目前TMT的标准治疗模式为：最大化经尿道膀胱肿瘤切除联合同步放化疗。经过30余年的发展，已经取得了较好的治疗效果。也成为了无法接受根治性膀胱全切术（RC）病人的另一个较好治疗选择。一项Meta分析[41]纳入8个临床研究共计9554例MIBC病人，通过分析发现：TMT与RC相比较，二者5年及10年的生存率均没有出现显著性差异。2022年ASCOGU大会有学者通过配对分析的方法比较了TMT与RC的疗效，仍然得到了类似的结论。

麻省总医院研究团队发现：T2期、不伴有肾积水及单发肿瘤的病人更可能从治疗中获益，并根据研究结果推出了TMT治疗前评分量表用于治疗前临床评估[42, 43]。

随着免疫治疗时代的到来，TMT的治疗格局可能会发生较大的变化。一项研究[44]是将免疫治疗药物与TMT治疗模式联合，分析显示帕博丽珠单抗联合低分割RT及每周两次吉西他滨耐受性良好，并且取得了较好疗效。2022年ASCOGU大会公布了SWOG1806 III期临床试验的设计方案[45]：比较了同步放化疗和免疫治疗联合同步放化疗的疗效差异。我们也预祝SWOG1806研究能够取得更好的研究进展。

2.液体活检在膀胱癌精准治疗中的探索

近些年，机器人手术、影像融合技术及全身治疗均取得飞速进展，但膀胱癌的预后结果仍不理想，约50%的患者在手术后5年内发生转移并死于疾病，这可能是由于目前影像技术无法检测到的微小残留病灶（MRD）产生的隐匿性转移所致。液体活检以微创方式获得肿瘤信息，为患者提供了易接受、更安全且易于重复评估的监测手段。液体活检适用于检测脱落在外周血和其他体液中的肿瘤细胞或肿瘤衍生产物如肿瘤DNA（简称循环肿瘤DNA，ctDNA）。

ctDNA可以克服基于组织的生物标志物的缺点（包括获取组织样本和肿瘤异质性），在早中期肿瘤环境中，ctDNA阳性被认为可能是分子残留疾病灶（MRD）的证据, 一项对104名mUC患者的ctDNA与肿瘤组织样本进行比较结果显示患者ctDNA是开始一线全身治疗OS的独立预后因素[46]，ctDNA分析再现了基于组织队列中描述的体细胞驱动基因组。

此外，ctDNA和匹配的肿瘤组织间的突变一致性为83.4%，该研究表明，mUC中ctDNA的基因组分析是可靠且实用的，其减轻了研究原发性肿瘤组织样本缺乏的困境。中国人群纳入的112例UC患者研究显示（UCB 81例）[47]，通过NGS检测同样证实了ctDNA和组织样本的基因组特征的一致性。

另外通过对IMvigor010（NCT02450331）581 名患者研究发现[48]，ctDNA阳性的患者在atezolizumab组中的DFS和OS明显提高（无病生存期HR = 0.58（95% CI：0.43-0.79）P=0.0024；总生存HR=0.59（95%CI：0.41-0.86）。ctDNA阳性患者肿瘤转录组学分析显示细胞周期和角蛋白基因的表达水平更高。对接受atezolizumab治疗的ctDNA阳性患者，肿瘤无复发与免疫反应和基底鳞状细胞基因特征相关，而肿瘤复发与血管生成和成纤维细胞TGFβ特征相关，辅助atezolizumab治疗可能与改善ctDNA阳性患者预后相关。

一项回顾性研究通过NGS分析43名铂类难治性mBC 患者的肿瘤组织或ctDNA数据[49]，结果显示TP53、ERBB2、PI3KCA、FGFR3和ARID1A变异分别为66%、29%、27%、24%和22%，与野生型TP53患者相比，TP53突变的患者的PFS更短，FGFR突变患者则反之。另一项对135例化疗难治性UC患者durvalumab单药或联合基于生物标志物选择的靶向药物研究（NCT02546661, BISCAY）结果显示[50]，ctDNA和组织突变具有一致性，连续ctDNA分析显示FGFR突变与临床预后相关。

ctDNA临床应用以突变检测为主，在过去的几年中，通过血浆ctDNA分析检测肿瘤基因组学已在不同的临床环境中得到广泛研究，越来越多的证据支持使用ctDNA的多种特征（如ctDNA 水平、突变、bTMB、bMSI）来区分患者对ICI治疗的反应[51]，目前，大多数液态活检数据是在IO临床试验的背景下在不同类型转移性实体瘤中获得ctDNA定量（治疗前和治疗早期）作为临床治疗有效性预测指标，检测标准依不同肿瘤临床研究而定，尚无统一标准。

未来要将ctDNA检测引入临床实践，需要设计基于ctDNA的介入性临床决策试验来证明该生物标志物的临床有效性。在未来的研究中，基于膀胱癌的不同联合新辅助/辅助治疗的方案，提升ctDNA指导从单一疗法转向联合疗法的评估和预测效能。除了突变之外，其他有价值的信息，如特定基因的甲基化、相关肿瘤和微环境信息、外周血中微生物组改变信息也可能具有预测作用。因此，未来液体活检分析将极大拓展以微创方式研究肿瘤整体特征的模式，开创个体化生物标志物的预测模型的新格局。

3.膀胱癌新辅助治疗进展与展望

新辅助治疗在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）中的作用和价值已经得到广泛认同。根据指南推荐和真实世界研究的结果，新辅助化疗（NAC）仍然占据重要地位，而新辅助免疫治疗和联合治疗在过去1年也取得诸多进展，正在改变MIBC一线治疗的格局。

目前，NAC仍然是MIBC治疗的基石，但其在真实世界中的应用极大受限于缺乏明确的疗效预测指标。SWOG S1314试验尝试使用共表达外推算法来构建预测性的基因表达模型，然而该模型未能预测化疗的pCR应答率[52]。尽管MIBC的分子分型标准在最近达成一致[53]，病理分型的与治疗反应性的关系也被报道，但仍有待进一步研究。

此外，回顾性研究提示，以CD3+/CD8+T淋巴细胞的浸润密度和位置为参考的免疫评分[54]和基于循环肿瘤细胞和无细胞DNA的液体活检技术[55]均对NAC疗效具有一定的预测价值。同时，影像学手段的预测作用也被报道，最近的证据提示CT[56]或MRI检查[57]可能有助于预测pCR。然而，现有的证据尚未在大规模试验中得到证实，因而无法在临床实践中广泛应用。

在新辅助免疫治疗领域，两项重磅的II期临床试验（PURE-01和ABACUS研究）的更新结果显示，新辅助免疫单药治疗在MIBC患者中具有良好的安全性[58]和确切的抗肿瘤疗效[59]；免疫联合用药（nivolumab+ipilimumab）的NABUCCO研究展现出高达46%的病理学完全缓解（pCR）率[60]，另一项针对具有高危特征MIBC患者的NCT02812420研究（durvalumab+tremelimumab）也揭示了58%的病理降期率[61]。

更重要的是，为了提高ICI药物的疗效，多项试验开始探索新型联合治疗策略，初步结果令人振奋。比如，新辅助免疫联合化疗（BLASST-1、SAKK 06/17及LCCC1520研究）的病理降期率高达50-60%，pCR率也显著优于免疫单药治疗。此外，新辅助免疫联合放疗的DUART研究pCR率高达71.4%，疾病控制率高达95%。值得关注的是，抗体偶联药物（EV）联合Pembrolizumab治疗（EV-103试验）在局部晚期和转移性尿路上皮癌的一线治疗客观缓解率达71%，中位无进展生存时间达12.3个月。因此，新辅助免疫联合EV的临床试验（EV-303）结果尤其值得期待。

总之，近年来，在精准治疗的大背景下，免疫治疗、靶向治疗和抗体偶联药物层出不穷，联合治疗策略在疗效和安全性方面独具优势，这也为MIBC一线联合治疗奠定了重要基础。

4.ADC药物治疗为膀胱癌患者带来新的希望

接受铂为基础的化疗及PD-1/PD-L1单抗治疗后，尿路上皮细胞癌患者OS及PFS有限，且可供选择的后续治疗方案较少。Nectin-4蛋白是在尿路上皮癌中高度表达的细胞粘附分子，Enfortumab vedotin（EV）是一种靶向Nectin-4的抗体药物偶联物，基于Ⅰ期和Ⅱ期研究良好的临床效益，在2019年获得了美国食品和药物管理局的加速批准。

其III期EV-301研究旨在进一步验证其临床疗效[20]，中位随访11.1个月，与化疗组相比，EV可使患者的中位OS明显延长3.9个月，两组的中位OS分别为12.9个月和9.0个月（HR=0.7，P=0.001），EV组和化疗组的中位PFS分别为5.6个月和3.7个月（HR=0.61，P<0.00001）。与化疗组相比，EV组的ORR和DCR也明显较高，EV组和化疗组的ORR分别为40.6%和17.9%（P<0.001），两组的DCR分别为71.9%和53.4%（P<0.001）。同时，EV显示出可耐受和可管理的安全性。

类似的还有EV-201研究[62]，研究队列中，既往接受免疫治疗且不适合顺铂治疗的晚期尿路上皮癌患者，EV的应答率是所有方案中最高的，ORR为52% , 其中达到CR为20%。EV-103研究（NCT03288545）评估了 EV + pembrolizumab 的安全性/活性，截至 2019年10月8日，45名mUC患者入组，中位随访时间为11.5个月，ORR为73.3%（95% CI，58.1，85.4），CR为15.6% ；DCR为93.3%。肝转移患者ORR为53.3%（8/15），中位 PFS 为 12.3 个月（95% CI，7.98，-），目前该研究仍在进行中。基于EV的较好临床活性和可接受的安全性，可以认为在PD-1/L1抑制剂进展后，EV可作为潜在的非铂类候选药物之一。

TROPHY-U-01（NCT03547973）研究评估了sacituzumab govitecan（SG），一种滋养层细胞表面抗原2的抗体-药物偶联物[63]。TROPHY-U-01研究纳入既往接受化疗及免疫治疗进展的晚期尿路上皮癌患者113例[22]，中位随访9.1个月，ORR 为 27%，77% 的可测量疾病减小。中位缓解持续时间为7.2个月（95% CI，4.7至8.6 个月），中位PFS和OS分别为5.4个月（95% CI，3.5 - 7.2）和10.9个月（95% CI，9.0 - 13.8），EV治疗进展患者ORR为30%。≥3级治疗相关的不良事件包括中性粒细胞减少症（35%）、白细胞减少症（18%）、贫血（14%）、腹泻（10%）和中性粒细胞减少伴发热（10%），其中6%因治疗相关的不良事件而停药，UGT1A1*28等位基因纯合子（导致UGT1A1酶活性降低）的患者中性粒细胞减少的风险增加。

SG是一种活性药物，具有可控的安全性，最常见的毒性是中性粒细胞减少症和腹泻。与既往PLT方案和CPI均进展的预处理mUC相比，SG与历史对照相比具有显著疗效。

在膀胱癌中，HER2过表达与肿瘤进展和预后不良密切相关，RC48-ADC是一种新型人源化抗HER2抗体，偶联单甲基auristatin E（MMAE），其II期研究纳入43例一线化疗进展患者[25]，中位随访20.3个月，ORR为51.2%（95% CI，35.5%-66.7%），中位PFS和OS分别为6.9个月（95% CI，5.6-8.9）和13.9个月（95% CI，9.1-NE）。常见相关不良事件为感觉迟钝（60.5%）、脱发（55.8%）和白细胞减少（55.8%）。58%患者出现3级不良反应，包括感觉减退（23.3%）和中性粒细胞减少（14.0%），RC48-ADC在HER2+局部晚期/ mUC患者中显示出良好的疗效和安全性，基于其良好临床活性和可接受的安全性，目前CFDA已批准RC48-ADC在Her2+晚期尿路上皮癌的后线治疗。

总结

在最近的几年里，膀胱癌的治疗不断取得新的进展，打破了之前几十年膀胱癌领域的沉寂。2021年，外科治疗方面，总体来说没有太大的进展，而以TMT为代表的MIBC保留膀胱治疗因为能取得和RC手术相近的疗效，在生活质量方面又有较大优势，所以逐渐得到越来越多的认可，但目前在临床应用中还比较受限。

液体活检进展迅速，在膀胱癌诊断、评估膀胱癌复发中具有重要的临床应用价值。免疫治疗在MIBC的新辅助治疗中取得了比较好的前期结果，但仍有待于大规模Ⅲ期临床研究验证，而ADC药物及免疫联合治疗也不断在新辅助治疗中探索，结果也非常令人期待。

晚期膀胱癌的药物治疗领域进展最多，除了传统的化疗，免疫治疗、靶向治疗、ADC药物等新的治疗手段以及各种联合治疗，都有新的进展，给临床医生提供更多更好的治疗手段。但目前的挑战包括寻找生物标记物以及开发更有效的ICIs、小分子疗法和以其他生物疗法为基础的联合方案。

【主编】

姚   欣   天津医科大学肿瘤医院

【副主编】

陈旭升   天津医科大学肿瘤医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

陈   明   天津医科大学肿瘤医院

杜   君   天津医科大学肿瘤医院

冯国伟   天津医科大学肿瘤医院

王   坤   天津医科大学肿瘤医院

张崔建   北京大学第一医院

参考文献

[41]VASHISTHA V, WANG H, MAZZONE A, et al. Radical Cystectomy Compared to Combined Modality Treatment for Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis [J]. International journal of radiation oncology, biology, physics, 2017, 97(5): 1002-20.

[42]EFSTATHIOU J A, SPIEGEL D Y, SHIPLEY W U, et al. Long-term outcomes of selective bladder preservation by combined-modality therapy for invasive bladder cancer: the MGH experience [J]. European urology, 2012, 61(4): 705-11.

[43]COEN J J, PALY J J, NIEMIERKO A, et al. Nomograms predicting response to therapy and outcomes after bladder-preserving trimodality therapy for muscle-invasive bladder cancer [J]. International journal of radiation oncology, biology, physics, 2013, 86(2): 311-6.

[44]SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries [J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-49.

[45]H S, JA E. ASCO GU Cancers Symposium 2022 [J]. 2022.

[46]VANDEKERKHOVE G, LAVOIE J M, ANNALA M, et al. Plasma ctDNA is a tumor tissue surrogate and enables clinical-genomic stratification of metastatic bladder cancer [J]. Nature communications, 2021, 12(1): 184.

[47]YANG B, ZHAO X, WAN C, et al. Genomic profiling of Chinese patients with urothelial carcinoma [J]. BMC cancer, 2021, 21(1): 162.

[48]POWLES T, ASSAF Z J, DAVARPANAH N, et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma [J]. Nature, 2021, 595(7867): 432-7.

[49]ALHALABI O, HAHN A W, MSAOUEL P, et al. Molecular Profiling of Metastatic Bladder Cancer Early-Phase Clinical Trial Participants Predicts Patient Outcomes [J]. Molecular cancer research : MCR, 2021, 19(3): 395-402.

[50]POWLES T, CARROLL D, CHOWDHURY S, et al. An adaptive, biomarker-directed platform study of durvalumab in combination with targeted therapies in advanced urothelial cancer [J]. Nature medicine, 2021, 27(5): 793-801.

[51]IGNATIADIS M, SLEDGE G W, JEFFREY S S. Liquid biopsy enters the clinic - implementation issues and future challenges [J]. Nature reviews Clinical oncology, 2021, 18(5): 297-312.

[52]FLAIG T W, TANGEN C M, DANESHMAND S, et al. A Randomized Phase II Study of Coexpression Extrapolation (COXEN) with Neoadjuvant Chemotherapy for Bladder Cancer (SWOG S1314; NCT02177695) [J]. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2021, 27(9): 2435-41.

[53]KAMOUN A, DE REYNIèS A, ALLORY Y, et al. A Consensus Molecular Classification of Muscle-invasive Bladder Cancer [J]. European urology, 2020, 77(4): 420-33.

[54]NASSIF E F, MLECNIK B, THIBAULT C, et al. The Immunoscore in Localized Urothelial Carcinoma Treated with Neoadjuvant Chemotherapy: Clinical Significance for Pathologic Responses and Overall Survival [J]. Cancers, 2021, 13(3).

[55]DE KRUIJFF I E, BEIJE N, MARTENS J W M, et al. Liquid Biopsies to Select Patients for Perioperative Chemotherapy in Muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review [J]. European urology oncology, 2021, 4(2): 204-14.

[56]CHOI S J, PARK K J, HEO C, et al. Radiomics-based model for predicting pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer [J]. Clinical radiology, 2021, 76(8): 627.e13-.e21.

[57]AHMED S A, TAHER M G A, ALI W A, et al. Diagnostic performance of contrast-enhanced dynamic and diffusion-weighted MR imaging in the assessment of tumor response to neoadjuvant therapy in muscle-invasive bladder cancer [J]. Abdominal radiology (New York), 2021, 46(6): 2712-21.

[58]TREVISANI F, DI MARCO F, RAGGI D, et al. Renal function outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer treated with neoadjuvant pembrolizumab and radical cystectomy in the PURE-01 study [J]. International journal of cancer, 2021, 149(1): 186-90.

[59]SZABADOS B, RODRIGUEZ-VIDA A, DURáN I, et al. Toxicity and Surgical Complication Rates of Neoadjuvant Atezolizumab in Patients with Muscle-invasive Bladder Cancer Undergoing Radical Cystectomy: Updated Safety Results from the ABACUS Trial [J]. European urology oncology, 2021, 4(3): 456-63.

[60]VAN DIJK N, GIL-JIMENEZ A, SILINA K, et al. Preoperative ipilimumab plus nivolumab in locoregionally advanced urothelial cancer: the NABUCCO trial [J]. Nature medicine, 2020, 26(12): 1839-44.

[61]GAO J, NAVAI N, ALHALABI O, et al. Neoadjuvant PD-L1 plus CTLA-4 blockade in patients with cisplatin-ineligible operable high-risk urothelial carcinoma [J]. Nature medicine, 2020, 26(12): 1845-51.

[62]YU E Y, PETRYLAK D P, O'DONNELL P H, et al. Enfortumab vedotin after PD-1 or PD-L1 inhibitors in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial carcinoma (EV‑201): a multicentre, single-arm, phase 2 trial [J]. The Lancet Oncology, 2021, 22(6): 872-82.

[63]BARDIA A, MESSERSMITH W A, KIO E A, et al. Sacituzumab govitecan, a Trop-2-directed antibody-drug conjugate, for patients with epithelial cancer: final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial [J]. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 2021, 32(6): 746-56.