结构速递 | 一周“结构”要览 VOL.19(7.11~7.17)

上周发布了哪些“结构”文章？又取得了哪些科研进展？

结构速递栏目以每周“结构”相关领域刊文为主题，梳理一周结构发文大事记，“结构速递”为您传递最新、最快、最权威的结构资讯。

2022.7.11~2022.7.17

CNS刊登文章

01

  Science 2022.7.12 

 1.“ACE2-binding exposes the SARS-CoV-2 fusion peptide to broadly neutralizing coronavirus antibodies”

冠状病毒刺突 (S) 糖蛋白附着在宿主受体上并介导病毒融合。来自提契诺大学生物医学研究所的Jun Siong Low课题组使用广泛的筛选方法，从SARS-CoV-2病毒的免疫供体中分离出七个与所有人类感染的冠状病毒S蛋白结合的单克隆抗体(mAb)。此类mAb识别融合肽并通过体细胞突变获得亲和力和广度。尽管靶向保守基序，但只有一些mAb在体外对 α 和 β 冠状病毒（包括动物冠状病毒 WIV-1 和 PDF-2180）显示出广泛的中和活性。两种选定的 mAb 还可中和 Omicron BA.1 和 BA.2病毒，并减弱体内病毒载量和病理影响。结构和功能分析表明，融合肽特异性mAb以不同的方式与一个隐蔽的表位结合，该表位隐藏在融合前稳定的S蛋白中，并在与血管紧张素转换酶2(ACE2)或模拟ACE2的mAb结合后暴露出来。

原文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq2679

2.“Broadly neutralizing antibodies target the coronavirus fusion peptide”

Omicron BA.1和BA.2突变株的出现，使得现有疫苗和抗体治疗有效性显著降低，现有的大部分疫苗和抗体都集中于RBD区域，该区域容易受到突变影响，因此亟需寻找更加保守的冠状病毒抗原表位开发中和抗体。来自美国国立卫生研究院的Joshua Tan课题组利用不依赖抗原表位信息的方法，鉴定出6株对7种人的冠状病毒有活性的中和抗体。所有六种抗体都靶向与 S2' 切割位点相邻的保守融合肽区域。COV44-62和 COV44-79 广泛中和 α 和 β 冠状病毒，包括 SARS-CoV-2 Omicron突变株BA.2和 BA.4/5，尽管效力低于RBD特异性抗体。在Fabs COV44-62和COV44-79与SARS-CoV-2融合肽的晶体结构中，融合肽表位采用螺旋结构，在S2'切割位点包含精氨酸。COV44-79 改善了叙利亚仓鼠模型中由 SARS-CoV-2 引起的疾病反应。该研究揭示了刺突蛋白融合肽可能是疫苗和抗体开发的新靶点。

原文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq3773

02

Nature 2022.7.13 

1. “Structure of the nutrient-sensing hub GATOR2”

mTORC1的机械靶点通过调节合成代谢和分解代谢过程以响应环境变化（包括营养素 ）来控制生长。氨基酸通过 Rag GTPase 向 mTORC1 发出信号，Rag GTPase 受几种蛋白质复合物的调节，包括 GATOR1 和 GATOR2。GATOR2 有五种成分（WDR24、MIOS、WDR59、SEH1L 和 SEC13），是氨基酸激活 mTORC1 所必需的，并分别与亮氨酸和精氨酸传感器 SESN2 和 CASTOR1 相互作用。尽管在营养传感中起着核心作用，但人们对GATOR2了解甚少，因为它亚基的化学计量、生化功能和结构仍然是未知的。

美国怀特黑德生物医学研究所Max L. Valenstein和麻省理工学院Kacper B. Rogala团队合作解析了人类 GATOR2 复合物的三维结构。他们发现GATOR2采用大型（1.1 MDa）、双重对称、笼状结构，由八角形支架支撑，并装饰有八对 WD40 β-螺旋桨。该支架包含两个 WDR24、四个 MIOS 和两个WDR59亚基，这些亚基通过两种不同类型的连接环化，包括非催化环结构域和 α-螺线管。通过β-螺旋桨将SEH1L和SEC13整合到支架中，稳定了 GATOR2复合物，并揭示了与核孔和膜涂层复合物的进化关系。支架定位到WD40 β-螺旋桨二聚体，并介导与 SESN2、CASTOR1 和 GATOR1 的相互作用。他们的工作揭示了营养感应机制的一个重要组成部分的结构，并为理解 GATOR2 在mTORC1通路中的功能提供了基础。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04939-z

2. “Structure of Tetrahymena telomerase-bound CST with polymerase α-primase”

端粒是位于真核细胞线性染色体末端由重复DNA序列及保护蛋白构成的复合物。它们由双链 DNA 的短重复序列（例如嗜热四膜虫的G链中的 TTGGGG），G链的单链 3' 突出端以及六种保护蛋白组成：TPP1、POT1、TRF1、TRF2、RAP1 和 TIN2。TPP1和POT1与 3' 突出端相关联，POT1与G链结合，TPP1（与TIN24复合）通过与端粒酶逆转录酶 5 (TERT) 的相互作用募集端粒酶。端粒DNA G链末端由端粒酶复制和维持，端粒DNA C链末端由DNA聚合酶α–引物酶复合物(PolαPrim) 维持。PolαPrim活性受到异源三聚体复合物CTC1–STN1–TEN1 (CST)的激活，但将PolαPrim和CST招募到端粒末端的结构基础仍然未知。

加州大学洛杉矶分校 (UCLA) 的Juli Feigon组和周正洪组合作在端粒酶全酶的基础上解析了四膜虫CST冷冻电镜结构，在PolαPrim不存在和存在的情况下，以及单独的PolαPrim。冷冻电镜和核磁共振光谱表明四膜虫Ctc1的可变结合区与端粒酶亚基p50结合，这是TPP1的直系同源物。PolαPrim聚合酶亚基POLA1结合Ctc1和Stn1，其与Ctc1形成的界面是G链DNA进入POLA1的入口。该研究为充分理解端粒DNA延长的分子机制提供了坚实的结构基础。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04931-7

3. “Structures of the human CST-Polα–primase complex bound to telomere templates”

哺乳动物的pol-α/primase对DNA代谢至关重要，它为若干DNA复制途径（如滞后链的合成和端粒C链的填充）提供新的RNA-DNA引物。Pol-α/引物酶如何单独或与附属蛋白合作，执行其复杂的多步骤引物合成功能的基本物理机制尚不清楚。来自美国威斯康星大学麦迪逊分校Ci Ji Lim课题组解析了与端粒模板结合的人类CST-Polα-primase复合物结构。揭示了与模板结合的CST将pol-α/primase 的DNA和RNA催化中心分割为两个独立的结构域，并有效地将它们按 RNA-DNA合成顺序排列。PIC架构为 pol-α/primase RNA-DNA 引物合成的多种结构需求提供了单一的解决方案。本研究还揭示了对 CST 模板结合特异性、CST-pol-α/primase PIC 组装的模板要求和激活的多种见解。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05040-1

4. “Structure of the MRAS-SHOC2-PP1C phosphatase complex”

RAS-MAPK信号传导是细胞增殖的基础，并且在大多数人类癌症中发生改变。然而，人们对 RAS如何通过 RAF发出信号的机理理解仍然不完整。虽然以前的研究揭示了自抑制和激活态的RAF-MEK1-14-3-3 复合物的结构，但导致RAF 激活的中间步骤仍不清楚。MRAS-SHOC2-PP1C磷酸酶使丝氨酸259上的 RAF 去磷酸化，导致14-3-3 部分位移和 RAF-RAS关联。MRAS、SHOC2和PP1C在Rasopathy中发生突变，这是由异常的MAPK途径激活引起的发育综合征，SHOC2本身已成为RTK-RAS驱动的肿瘤的潜在靶标。尽管它很重要，但对SHOC2磷酸酶的结构了解还很缺乏。

来自美国诺华生物医学研究所Daniel A. King等研究人员合作解析MRAS-SHOC2-PP1C磷酸酶复合物的1.95埃X射线晶体结构。SHOC2 通过其凹面连接 PP1C 和 MRAS，并使所有三个亚单位之间相互作用。生物物理学特性表明，MRAS GTP结合的活性状态驱动了合作组装，这一观察可扩展到其他RAS异构体。这些研究结果支持一个由RAS驱动的RAF激活的多分子模型概念，其中单个RAS-GTP分子招募RAF-14-3-3和SHOC2-PP1C来产生下游途径的激活。重要的是，研究人员发现Rasopathy和癌症突变存在于磷酸酶内的蛋白-蛋白界面，导致亲和力和功能增强。总之，这些发现揭示了RAS生物学的一个基本机制和临床观察到的RAS-MAPK信号增强的机制，从而为治疗干预提供了结构基础。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05086-1

5.“Structure–function analysis of the SHOC2–MRAS–PP1C holophosphatase complex”

来自麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学治疗学发展中心的Christopher T. Lemke等课题组解析了 SHOC2-MRAS-PP1C 复合物的结构。他们阐明了复合物的组装顺序，并通过深度突变扫描，系统地分析了几乎所有可能错义的SHOC2变体的功能结果。结构表明，SHOC2 通过富含亮氨酸的重复区域的凹面结合 PP1C 和 MRAS，并通过包含RVXF 基序的 N 端无序区域进一步与 PP1C 结合。复合物的形成最初由SHOC2 和 PP1C 之间的相互作用介导，并通过带有GTP的MRAS的结合来稳定。这些观察结果解释了 RASopathies 和癌症中 SHOC2 的突变是如何稳定复合物成员的相互作用以增强全磷酸酶活性。总之，这种整合的结构-功能模型全面定义了 SHOC2-MRAS-PP1C 全磷酸酶复合物中的关键结合位点的相互作用，并将为开发新的治疗方法提供信息。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04928-2

Cell

本周无

2022.7.11~2022.7.17

子刊刊登文章

01

Molecular Cell  

7.13

 “Allosteric control of type I-A CRISPR-Cas3 complexes and establishment as effective nucleic acid detection and human genome editing tools”

02

Nature Structural & Molecular Biology 

7.11

“Structural insight into apelin receptor-G protein stoichiometry”

7.14

“Molecular basis for the regulation of human glycogen synthase by phosphorylation and glucose-6-phosphate”

7.14

“Inactive and active state structures template selective tools for the human 5-HT5A receptor”

7.14

 “Architecture of the human erythrocyte ankyrin-1 complex”

03

 Nature Communications 

7.12

“Base editing in human cells with monomeric DddA-TALE fusion deaminases”

7.13

“Model building of protein complexes from intermediate-resolution cryo-EM maps with deep learning-guided automatic assembly”

7.13

 “2.7 Å cryo-EM structure of ex vivo RML prion fibrils”

7.13

“Cryo-EM structure of anchorless RML prion reveals variations in shared motifs between distinct strains”

7.14

“Structures of β1-adrenergic receptor in complex with Gs and ligands of different efficacies”

7.14

 “A monomeric mycobacteriophage immunity repressor utilizes two domains to recognize an asymmetric DNA sequence”

7.15

“Cryo-EM structure of the human Kv3.1 channel reveals gating control by the cytoplasmic T1 domain”

04

 Science Advances

7.13

“The two-domain elevator-type mechanism of zinc-transporting ZIP proteins”

7.13

 “Structures of atypical chemokine receptor 3 reveal the basis for its promiscuity and signaling bias”

7.15

“Global protein dynamics as communication sensors in peptide synthetase domains”

7.15

“Mechanical regulation of talin through binding and history-dependent unfolding”

 Cell Research

本周无

作者 | 谭佳鑫

审稿 | 肖媛

责编 | 囡囡

设计、排版 | 可洲