换血竟能改善AD！Nature子刊：全血交换显著减少40-80%脑淀粉样斑块

武侠小说中时常会有这样一个桥段：换血疗法，力挽狂澜，起死回生，重获年轻！

随着现代医学的进步，换血疗法早已不仅停留在小说中，而成为现实！

去年，Nature连发两篇研究，证实换血疗法的作用——输入“年轻”的血液能使“衰老”肌肉重获活力，一定程度上实现“返老还童”；给“久坐不动”的小鼠输入“热爱运动”的血液，能显著改善前者的大脑认知功能。

近日，来自美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的研究团队发现，换血疗法竟还有另一重功效——或缓解阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease, AD）！

AD的治疗，可谓是世纪性难题，困扰了一代又一代的科学家。而7月15日，Nature子刊Molecular Psychiatry上的这篇新研究Preventive and therapeutic reduction of amyloid deposition and behavioral impairments in a model of Alzheimer’s disease by whole blood exchange提示，通过与健康个体进行全血交换，患有AD个体的大脑淀粉样斑块的形成显著减少了40-80%，更重要的是，改善了老年个体的空间记忆能力！该新发现，或为AD的疾病调节和干预提供新思路。

一直以来，“β淀粉样蛋白（Aβ）假说”是关于AD机制的众多假说中认可度最高的一个。诸多证据表明，Aβ的错误折叠、寡聚化以及脑部的进行性沉积，是AD发生的核心。此前的研究显示，输入具有大量Aβ沉积的老年血浆，可显著加速脑淀粉样变性；而阻隔血液中的Aβ，可使脑内Aβ迅速流出大脑。换句话说，大脑和血液中的Aβ之间存在着动态平衡，血液循环中Aβ的累积，也可能会导致脑部病变的出现。

考虑到血-脑之间的联系，研究者不禁开始思考，是否能通过全血交换来实现AD病理的减少呢？

说干就干！

研究者选用具有129S遗传背景的Tg2576小鼠作为AD的淀粉样变病理模型，由于这些小鼠携带淀粉样前体蛋白瑞典型突变基因，所以在成长到8-9个月大时，大脑中会表现出淀粉样沉积物。

Tg2576小鼠血液交换的操作流程  

在Tg2576小鼠三个月大时，研究者从具有相同遗传背景的健康野生型小鼠中抽出全血，少量多次，来部分替换Tg2576小鼠的血液。每月进行一次全血交换治疗，持续10或14个月。（注：这里的“全血”并非小鼠的全部血液，而是指未除去任何成分的血液）

数据显示，在通过治疗替换2.4ml的全血后，Tg2576小鼠体内循环中保留了41.6%±1.2%的原始血液成分，以及58.4%±1.2%的新注入的供体血液成分。

发现一：

血液交换可显著减少老年鼠脑内淀粉样斑块的累积

观察小鼠大脑矢状位横截面图发现，换血后的老年Tg2576小鼠脑内仅观察到非常少量以及很小的脑淀粉样斑块；而相比之下，对照组老年小鼠的大脑皮层和海马体中，则出现了大量的脑淀粉样斑块。

具体来说，接受全血疗法的老年小鼠脑内，淀粉样斑块的数量和覆盖面积都明显减少：与对照组相比，换血小鼠的大脑皮层和海马体中，淀粉样斑块的数量分别减少了50.0%和64.2%，覆盖面积分别减少了75.6%和75.9%。

可见，全血疗法有效地减少了脑内斑块的形成，无论是数量还是面积。

不同组小鼠的脑矢状位截面图，C为换血组，B\D均为对照组  

不仅如此，从长期来看，血液交换具有持续的疗效。且随着时间的推移，还能降低脑内斑块的生长速度。

当研究者将治疗时间延长了4个月，观察17个月大的Tg2576小鼠脑矢状位截面图时，与先前有着一样的发现。与对照组相比，换血小鼠的大脑皮层中，淀粉样斑块的数量和面积分别减少了43.7%和58.9%；海马体中，淀粉样斑块的数量和面积分别减少了52.3%和82.0%。

更令研究者惊喜的是，从脑内淀粉样斑块的生长速率来看，血液交换组的大脑皮层和海马体中，斑块生长速率明显低于对照组。血液交换组中，大脑皮层和海马体的斑块生长速率分别为0.075%/月和0.037%/月，而对照组中的生长速率则分别为0.158%/月和0.214%/月，是前者的2.1-5.8倍。

与对照组相比（绿/蓝），血液交换组（红）的斑块生长速率显著更低  

发现二：

血液交换可改善老年鼠的空间记忆

为探究全血疗法能否导致空间记忆功能的变化，研究者在小鼠12.5个月大的时候，对它们进行了巴恩斯迷宫实验（Barnes maze test），并记录下小鼠的学习曲线、短期和长期记忆情况。

各组间的学习曲线没有差异，即所有小鼠均有效地学习了任务。然而，短期记忆分析表明，换血组小鼠寻找目的地的时间显著短于对照组；长期记忆分析更是清晰地展现出换血组的优势。

更有意思的是，经过全血治疗后，老年小鼠的短期和长期记忆与健康野生型小鼠无异。也就是说，通过多次血液交换，Tg2576小鼠的空间记忆能力甚至能恢复到正常水平！

组间学习曲线、短期、长期记忆的对比图   （BE为血液交换的Tg2576组，WT为野生组，Sham与uTg为对照组）  

到这儿，细心的读者会发现，以上的研究均停留在“预防”层面，即这些Tg2576小鼠在8-9个月发展出脑内淀粉样斑块前就已接受了全血治疗。那么，血液交换的疗效到底如何，应该在小鼠脑内淀粉样斑块出现后评估，更具有说服力。

考虑到这一点，研究者对13个月大、已确定脑内出现淀粉样蛋白病理的老年小鼠进行全血交换治疗，并在小鼠17个月大时，评估治疗后脑淀粉样蛋白的负荷情况以及空间记忆功能的变化。

结果显示，与相同年龄的对照组相比，接受血液交换的Tg2576小鼠，大脑皮层和海马体中的淀粉样斑块数量和面积显著减少，斑块生长速率也同样减少。有趣的是，这些17个月大的小鼠脑内斑块负荷，与开始接受治疗的13个月时的情况没有显著差异，即血液交换使得Aβ沉积程度在治疗过程中保持不变。

换句话说，在发展出脑内淀粉样斑块后接受治疗，无法逆转已经出现的斑块负荷，但可以维持疾病不再进一步发展。

全血疗法虽然无法逆转斑块负荷情况，但在改善老年小鼠的空间记忆功能方面，疗效明显。巴恩斯迷宫实验显示，接受血液交换的Tg2576小鼠，短期和长期空间记忆不仅显著高于未接受治疗组，甚至还逼近野生健康鼠的水平！

接受治疗后，小鼠空间记忆的变化（红色-全血治疗组；紫色-野生健康组）  

综上所述，全血疗法在预防方面效果显著，不仅显著降低了老年Tg2576小鼠的脑内淀粉样斑块负荷、降低斑块形成速率，还改善了其空间记忆能力。而在治疗上，可以使预先存在的脑内淀粉样斑块维持现有水平，但能实现空间记忆功能的逆转。

“全血治疗使脑内淀粉样蛋白病理减少”的背后机制究竟是什么？这是最为困扰研究者的问题。由于研究者观察到，在接受血液交换后，老年鼠血浆总Aβ的浓度迅速增加，而脑内可溶性Aβ减少。于是，他们推测，血液交换改变了大脑和Aβ血池之间的动态平衡，降低血液中的Aβ会促进其从脑部到外周的重新分布。但更为深层的机制，还需要今后进一步研究。

不过，该研究为AD的缓解及治疗提供了新思路——基于外周循环。

一直以来，AD被定位为一种中枢神经系统疾病，使得其治疗极为复杂且存在诸多阻碍。由于大脑内血管通常被认为是人体内最不可渗透的屏障，因此想通过血脑屏障输送治疗药物显得尤为困难。

但这个最新研究提示，AD治疗的靶标可能存在于外周循环，或降低AD治疗研究难度！本研究的第一作者、阿尔茨海默症及其他脑相关疾病研究中心负责人Claudio Soto教授解释道：“在临床上定期为人类进行全血疗法的可能性比较小，但尝试清除血液循环中的Aβ聚体是可以实现的，比如血浆置换或血液透析，或能有效减少脑内有毒物质的积聚。”

期待在未来，我们能早日见到有效的AD治疗方法问世，解开这个困扰人类多年的难题。  

参考文献：

[1]Urayama, A., Moreno-Gonzalez, I., Morales-Scheihing, D. et al. Preventive and therapeutic reduction of amyloid deposition and behavioral impairments in a model of Alzheimer’s disease by whole blood exchange. Mol Psychiatry (2022). 
撰文 | Swagpp
编辑 | Swagpp  

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