前列腺素E1可能会减少ECMO期间的出血

虽然对其疗效可能存在争议，但仍有人相信为静脉-静脉体外膜氧合(VV-ECMO)对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者具有一定的救命作用；尽管缺乏明确的阳性随机对照试验，但在过去十年中ECMO的应用急剧增加，反映了这一观点。由于观察性研究的死亡率仍接近50%，问题仍然是在多大程度上ECMO能够挽救生命。问题之一是ECMO支持本身的并发症抵消了ECMO在挽救生命方面的好处。
类似地，例如，血液系统恶性肿瘤患者的死亡率部分与疾病有关，但也有显著的治疗相关死亡率。血液暴露于体外循环的非生物表面会引发复杂的炎症反应，包括凝血和炎症反应途径。历史上，最可怕的并发症是由体外系统诱导的凝血激活引起的血栓栓塞性卒中，对于这一并发症，全身抗凝通常使用未分离肝素，aPTT(活化部分凝血酶凝血时间)目标是基线的2.0-2.5倍是必要的。真是这样吗?也许不是，或者至少这一理念已经被最近的血栓栓塞和出血并发症队列研究的数据所挑战。例如，在一项队列研究中，61例VV-ECMO患者接受了预防性剂量的低分子肝素治疗，发现出血并发症更少，没有缺血性中风，尽管有5例患者因血栓闭塞而泵意外停止。因此，省略抗凝可能是革命性的一步；然而，缺血性中风等严重血栓栓塞并发症似乎发生率较低，且远远超过出血性中风等严重出血性并发症，在冠状病毒疾病(COVID-19)患者的尸检研究中，这一并发症高达21%，这些患者在接受VV-ECMO支持后死亡。这部分原因是材料的改进和肝素涂层套管的使用。更重要的是，抗凝水平与罕见血栓栓塞性脑卒中的发生似乎没有关系；但抗凝水平与出血并发症的发生率(55%)及是否需要输血有很强的关系，两者均与预后不良直接相关。
此外，致命性出血性中风的发生率远高于致命性血栓栓塞性中风。综上所述，我们可以认为ECMO期间使用肝素抗凝弊大于利。然而，很少有研究评估ECMO支持的患者的不同抗凝策略，也没有随机试验比较不同策略。体外生命支持组织最近发布了一份关于ECMO支持过程中抗凝剂使用和监测的全面指南，但由于缺乏支持所审查的大多数实践的证据，该指南没有任何授权。因此，迫切需要对ECMO患者抗凝剂使用进行严格评估。我们欢迎主要目的是优化ECMO支持期间抗凝的药理学研究的表现。
在本期BLUE杂志(170-177页)中，Buchtele和同事分享一项II期随机对照试验的结果，在VV-ECMO支持的患者中，5ng/kg/min的前列腺素E1 (PGE1)加上低剂量肝素与单独使用肝素进行了比较。两组均包括24例患者。根据肾脏替代治疗经验，我们的假设是PGE1的加入可以延长ECMO的寿命，但由于这是一项安全性研究，主要结果是每天输注填充红细胞的ECMO支持率。两组之间输血率相似(0.41 vs 0.39；P= 0.733)。PGE1组中出现膜肺凝血的患者较少(7对16；P=0.020)， PGE1组患者第一次膜改变的时间更长(风险比0.30；95%置信区间0.12-0.75)。这些发现表明，在肝素中加入PGE1可能会延长ECMO回路的寿命，虽然具体延长多长时间尚不清楚，但两组输血相似不会增加出血并发症。次要终点甚至提示PGE1可减少血栓栓塞和出血事件，但考虑到PGE1的药理特征、抑制血小板聚集和动脉血管扩张，其作用机制尚不清楚。由于这种低剂量的PGE1对血压没有影响，其作用机制很可能局限于抑制血小板聚集，这也表明血小板聚集在回路寿命中起着重要作用。这是很重要的，因为它也被假设，纤维蛋白形成在ECMO环路的血栓并发症中发挥关键作用，而抑制血小板聚集的效果较低。目前，ECMO支持期间抗凝的主要目的似乎是预防血栓栓塞事件，而不是卒中和防止ECMO回路凝血，这也是潜在的致命的。
假设交换已被协议化，回路交换可能是研究后者的客观手段；这是复杂的，因为在临床实践中，交换的决定是由多个参数指导的。确定在VV-ECMO支持期间添加PGE1将是否确实延长了回路寿命，需要一项适当的、动力良好的随机临床试验(RCT)。在目前的II期研究中，安慰剂组的COVID-19患者数量大幅增加(17例[71%]，而干预组只有8例[33%])。虽然进行了敏感性分析，但该试验规模太小，无法正确纠正这种失衡，并可能导致混淆，因为COVID-19与血栓栓塞并发症的高发生率相关。虽然检查了主要终点输血的结果，但结果不涉及安全性，治疗组的90天生存率较低，尽管统计上无显著性差异；因此，死亡率应包括在最终III期试验的(综合)终点。
此外，下一步的问题是，是否应该在肝素中加入PGE1进行更大的随机对照试验，还是用较低剂量的肝素(甚至不加肝素)联合PGE1与当前的肝素相比。一旦正在进行的、比较低剂量肝素或低分子肝素与中剂量肝素的多中心体外生命支持降低抗凝靶点(RATE)研究的结果得到，可能会更好地做出这一决定。最后，作者在ECMO支持期间首次进行了双盲、安慰剂对照的药物试验，这一点值得称赞；我们欢迎这样的结果。我们希望这项研究为在ECMO支持期间进一步的药物研究铺平道路，除了寻找最佳的抗凝剂，药物，还要寻找最佳的收缩剂或血管加压剂。

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