双抗ADC（BsADC）开发进展与策略分享

01、ADC药物的崛起与障碍

随着抗体工程与偶联技术等的发展，抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates , ADC）已经成为治疗肿瘤的一个有效的手段，而且正以快速增长的趋势继续发展。罗氏的Kadcyla以及Seagen/武田制药的Adcetris都已经成功跻身10亿美元之上的分子行列。除了已经上市的14个药物，还有超50个正处于临床试验阶段。

绝大部分ADC药物的设计思路都是药物在血液循环过程中保持稳定，在被细胞内吞和溶酶体降解后释放毒素分子，从而产生对肿瘤细胞的杀伤作用（注1）。这使得ADC药物对抗体结合靶点的要求就非常高。

图片来源：DOI：10.1016/j.jim.2015.08.008

02、双抗带来的突破

在许多情况下，ADC的细胞内化效率较低。为了确保ADC的有效性，需要高抗原表达和高毒性有效载荷。因此，增加ADC的内化、溶酶体靶向就变的十分的必要（注2）。

抗体本身作为一个药物已经非常成功，而且正在向双抗和多抗化发展，双特异性抗体（bispecific antibody BsAb)也已走过概念验证阶段，多款产品获批上市。

双抗技术的发展同时也给ADC药物带来新的思路。例如，我们可以设计一个双抗ADC（bispecific ADC， BsADC），一个抗体与肿瘤细胞相关抗原结合，另一个抗体主要促进分子的内吞与降解。这样就能使那些内化作用较弱的肿瘤靶点得到更充分的利用（注3）。

图片来源：DOI：10.1055/s-0042-1749334

03、双抗ADC赛道企业

目前布局双抗ADC的企业尚不是很多。下表整理了目前已知的一些双抗ADC项目。最新的尚在临床前阶段，从康宁杰瑞官网及相关报道检索，其JSKN-003项目为靶向HER2不同表位的双抗ADC产品。其它靶点项目包括MET、EGFR以及HER3等。值得注意的是早期的两个双抗ADC项目已经因为毒性等原因终止开发。

表格内容是在Webinar 第110期分享嘉宾的材料基础上重新整理

SUMMARY

小结

ADC类产品本身经过几十年的发展，如果以最早的概念提出算，则已经超过百年。双抗ADC的出现是抗体工程与偶联技术发展趋势下的一个产物，虽然开展的项目尚在少数，而且也出现了失败，但这也只是药物研发的一般规律。相信双抗或者多抗这个概念能在当前强调差异化与靶点暂时性“枯竭”多重因素困扰下提供更多的思路。

后续

拥有聚乙二醇 T-cell engager 技术（P-T-BsAb）和聚乙二醇双抗ADC技术（P-BsADC）两大技术平台，康源久远能够开发具有临床优势的差异化抗体技术和创新型生物新药。刘博士及康源久远团队在聚乙二醇化技术领域具有数十年的技术积累及成功的药物开发经验，使得他们在双抗以及双抗ADC领域有独到的见解。

参考文献

注1：Perez HL, et al.Antibody-drug conjugates: current status and future directions. Drug Discov Today 2014;19:869-881.

注2：Bart ECG de Goeij et al. Efficient payload delivery by a bispecific antibody-drug conjugate targeting HER2 and CD63. Molecular Cancer Therapeutics 8/24/2016

注3：Labrijn AF et al. Efficient generation of stable bispecific IgG1 by controlled Fab-arm

exchange. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:5145-5150.