CIN的规范化诊治

上世纪七十年末Harald zur教授提出了“持续性的HPV感染是宫颈癌发生的必要条件”，于2008年被授予了诺贝尔医学奖。宫颈癌发病研究模式的转变：传统肿瘤研究模式转变为以“ HPV感染为中心“的新病因学的研究模式。

人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌发生的元凶！

宫颈癌的现状

在女性发病率仅次于乳腺癌，居女性生殖道恶性肿瘤之首。发病率逐年增加，全球每年新发病例约50万，中国是13.15万。发展中国家发病率是发达国家的6倍。全球发病年龄年轻化。早期宫颈癌5年生存率达90%以上。

HPV(human papillomavirus)是一组病毒的总称。

小环状双链DNA病毒，约8Kbp

颗粒直径为50～55nm

无包膜20面体对称

由72个病毒壳粒包被

在自然界中稳定性好，广泛分布

较高的种依赖性

嗜上皮性，在基底层细胞中潜伏

在鳞状上皮细胞中复制、转录和翻译、增殖

目前发现，HPV病毒有160多个型别，其中40个以上的型别与生殖道感染有关。根据其引起宫颈癌的可能性，将其分为高危型、疑似高危型和低危型。前两者与宫颈癌及高级别外阴、阴道、宫颈鳞状上皮内病变（squamousintraepithelial lesion, SIL）相关，后者与生殖器疣及低级别外阴、阴道、宫颈SIL相关。

常见的高危型有：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别；疑似高危型有：26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别；低危型有：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11个型别。

HPV感染现状

HPV感染多见，国外报道人群感染率约10%。妇女一生中80%可感染HPV ，一般是一过性，无临床症状。0.5-2年内，病毒会被免疫系统清除，这与HPV型别相关。低危型HPV需要5-6个月，高危型HPV需要8-24个月。只有少数(10%)妇女呈持续感染状态。

HPV的感染机制

侵入：病毒 微创口皮肤黏膜表层 感染 （副）基底层细胞 附加体形式 在宿主细胞核内复制。

复制：依赖于上皮细胞的分化，在基底层上层细胞中开始复制。

释放：在表皮细胞中完成装配并释放完整病毒颗粒。当表皮细胞脱落时，在皮肤表面可发现病毒颗粒。

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30岁以下性生活活跃的妇女感染机会在4%-15%，终身积累概率达60%以上。多数的感染只是"一过性HPV携带状态"，即多数可以自行清除，平均时间8个月。持续感染HPV高危型病毒的妇女则发生宫颈上皮高度病变的风险增加250倍。

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因此，对高危型HPV病毒持续感染合理治疗是阻止CIN发生、发展，防治宫颈癌的最佳措施。

HPV检测应用

1. HPV及细胞学联合检测进行宫颈癌筛查

联合筛查的起始年龄为30岁，终止年龄为65岁。对于65岁及以上女性，如过去20年没有宫颈上皮内瘤变（CIN）2及以上病史，同时已充分接受筛查且结果阴性，则停止筛查。但有学者认为，对于我国子宫颈癌发病年轻化和妇女人口老龄化的情况，实际筛查请注意以下几点：（1）高发区人群筛查年龄可以放宽到18-70岁；（2）有子宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌等家族史者及性生活活跃的高危年轻妇女，应列为筛查对象。

（1）联合筛查结果均阴性：则每5年联合筛查1次。

（2）HPV阳性且细胞学为非典型鳞状细胞（ASC-US）：直接行阴道镜检查。

（3）HPV阳性且细胞学阴性：则12个月时重新联合筛查，或者进行HPV16和18的分型检测，若HPV16或18阳性，应行阴道镜检查，若HPV16和18阴性，则12个月时联合筛查。

（4）HPV阴性、细胞学检查为ASC-US：每3年进行1次联合筛查。另外细胞学为宫颈低度鳞状上皮内病变（LSIL）、宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）以及鳞状上皮细胞癌女性，无论HPV结果如何，均直接行阴道镜检查。

2. HPV检测在细胞学结果为未明确诊断意义的ASC-US分流中的作用

绝大多数国家规定细胞学筛查的起始年龄为21岁，终止年龄为65岁。

对于25岁及以上女性的ASC-US可采用HPV检测进行分流或者重复细胞学检测。

21～24岁女性ASC-US的处理有所不同，因该年龄段女性HPV感染多为一过性感染，所以首选在12个月时重复细胞学检查。

3. 评估宫颈上皮内病变的治疗效果及治疗后随访

宫颈SIL经合理规范的治疗后，复发、持续和进展为浸润癌的发生率仍比正常人高，利用HPV DNA检测可以协助判断病灶是否切除干净，预测病变进展或术后复发风险，有效指导患者的术后追踪。

HPV持续阳性表示病变残留或复发的机会增加，应严密随访、及早干预；而HPV阴性者可适当延长随访间隔。建议应用HPV分型检测判断HPV阳性是持续感染还是再次感染。

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美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）推荐采用HSIL（CIN2）、HSIL（CIN3）的报告形式。

组织学确诊LSIL的管理

LSIL特点

LSIL包括：既往三级分类法的CIN1、CIN2p16NK4阴性者。

LSIL特点

多为HPV高危型一过性感染所致；

60％自然消退，30％持续存在；

可能潜在高级别病变的风险，仅有10％病变2年内进展为HSIL。

LSIL并非真正意义的癌前病变管理原则上建议保守观察。

LSIL管理的基本原则

（1）随访观察、无需治疗

（2）精准分析、分层管理

①筛查结果为: HPV（+) /ASCUS或TCT：LSIL，5年累计CIN2+风险10％

②筛查结果为: TCT: ASC-H，5年累计CIN2+风险16％

③筛查结果为: TCT: HSIL，5年累计CIN2+风险24％

不同人群分别管理

1.普通人群LSIL的管理

细胞学为 ASCUS、LSIL的处理：

TZ1或TZ2：随访观察、无需处理

TZ3：ECC评估颈管内是否存在HSL病变

细胞学为ASC-H、HSIL的处理：

TZ1或TZ2：ECC结果为阴性时，随访观察

TZ3：诊断性宫颈锥切术

复习细胞学、阴道镜及病理学结果，重新处理

CIN1持续2年以上的处理：

随访观察

治疗：TZ1或TZ2：诊断性宫颈锥切术或消融性治疗

TZ3：诊断性宫颈锥切术

2. 特殊人群LSIL的管理(21-24岁女性、妊娠期女性)

 21-24岁女性:

细胞学 ASCUS、LSL者：

12月复查TCT(TCT: ASCUS、LSIL)

12月复查TCT

TCT>ASC-H→阴道镜检查

细胞学ASC-H、HSL者:

TZ1或TZ2：ECC结果阴性细胞学+阴道镜检査(6月*4次，持续24月)

阴道镜发现HSL/细胞学HSL持续1年阴道镜活检

细胞学HSL持续2年，未检出CIN2+病变→诊断性锥切术

TZ3或ECC(CIN2+或CIN无法定级)→诊断性锥切术

 妊娠女性: 主要目的除外宫颈浸润癌

处理原则：无需处理、定期访细胞学及阴道镜，至产后6-8周复查。

高级别鳞状上皮内病变（HSIL）

原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS），也称高级别子宫颈腺上皮内病变（high-grade cervical glandular intraepithelial neoplasia, HG-CGIN）

宫颈组织学HSIL的特点

（1）CIN3具有更高进展为癌的风险，模型估计未经治疗的CIN3，平均13年有15%~23%会发展为浸润性癌，终身风险为40%。

（2）回顾性队列研究显示，未正规治疗的CIN3患者30年内有31%的进展为浸润癌；而接受常规治疗的妇女30年内子宫颈或阴道穹隆患癌的风险仅为0.7%。

（3）CIN2的风险介于CIN1和CIN3之间。研究表明，在CIN2中，50%患者会在两年内自然消退，32%持续存在，只有18%进展；＜30岁年轻女性则有60%消退、23%持续以及11%进展。

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不依赖阴道镜活检结果快速治疗情况

25岁及以上的非妊娠者，当CIN3的直接风险≥60%时，快速治疗是首选。

之前无需阴道镜活检证实存在CIN2+。

风险介于25%~60%之间时，快速治疗是可以接受的。

推荐用于25岁及以上：细胞学HSIL、同时HPV16阳性者。本次细胞学HSIL、HPV阳性且从未进行或很少筛查者，无论其HPV型别如何，快速治疗均为首选。

宫颈HSIL治疗方式的选择

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1.绝大多数HSIL需要进行手术治疗

某个HSIL患者是否会进展

何时会进展为浸润性病变

部分患者可能已经存在隐匿性子宫颈癌。

少数特殊情况或时期（如年轻或妊娠期妇女）可给予短期密切随访。

2. 术前应结合患者情况制定拟切除子宫颈组织的范围

依据国际子宫颈病理与阴道镜联盟（IFCPC）2011年版指南：

①对于Ⅰ型转化区，（Ⅰ型切除），行完整的转化区切除建议切除深度7～10 mm；

②Ⅱ型转化区，（Ⅱ型切除），在切除转化区的同时切除小部分的子宫颈管组织，切除深度为10～15 mm；

③Ⅲ型转化区，（Ⅲ型切除），因为转化区不能全部显示，无法确定病变组织向子宫颈管内延伸的高度，故切除子宫颈管组织的深度应达15～25 mm，以减少子宫颈管切缘阳性率。由于病变累及腺体的深度通常不超过5 mm，故切除组织的厚度建议不超过7 mm。

3. LEEP与CKC效果相当，但仍有争议

LEEP和CKC两者治疗效果相当，差异无统计学意义。

• LEEP学习曲线短、相对易于操作、可无需住院及麻醉、出血少、痛苦小、术后并发症少、子宫颈形态恢复利于随访等优势；切除组织切缘可能因热损伤影响组织学分析。

• CKC手术切除组织的体积和重量均超过LEEP锥切，手术时间长，出血多，常导致子宫颈管粘连狭窄和子宫颈机能不全，对远期生育力影响较大；因术后子宫颈剩余组织少、解剖改变、随访检查不满意等，术后的随访、阴道镜检查、残留/复发再次治疗等增加了难度。

4. 不应无限扩大切除范围或全部进行二次手术

宫颈局部的手术其无包膜样结构可见，亦无质地异常可及；子宫颈表面病灶可见，颈管内病变无法界定。因此，即使严格遵循规范化手术，临床仍无法完全避免术后锥切样本的切缘阳性。

建议应该客观面对并了解其与病灶残留的关系，一味试图通过无限扩大子宫颈切除范围以求规避或全部进行二次手术都是不科学的。

切缘阳性并非病灶持续的独立危险因素，特别是LEEP的程序化电凝可以清除边缘未切净的病灶，因此，不支持对所有切缘阳性者进行重复性切除手术。

5.切缘阳性≠病灶残留

对比不同手术器械之间的差异，发现LEEP的总体切缘阳性率略高于CKC（25.9% vs. 20.2%），但病变残留/复发率则相反，LEEP显著低于CKC（15.6% vs. 25.6%）。

（Arbyn等人在2017年荟萃分析的1975~2016年间97篇子宫颈HSIL锥切术文献，共计44,446例患者数据分析。）

深入分析发现，高危型HPV检测预测病变残留/复发的敏感度和特异度为91%和83.8%，子宫颈锥切总的切缘状态（包括内切缘和外切缘）预测残留/复发的总体敏感度和特异度则分别为55.8%和84.4%。因此，推断与切缘阳性相比高危型HPV检测更具有预测价值。

6. 手术有风险，育龄女性治疗要慎重

术后妊娠中孕期流产率明显增加

早产、低出生体质量、胎膜早破及围生期病死率的风险增加

锥切深度与早产的发生和严重程度呈正相关

子宫颈锥切术后6月子宫颈再生长度与锥切切除深度成负相关

其风险因素与术式的选择、次数及颈管组织切除的长度有关

其中消融术、LEEP、CKC所导致的产科风险依次增加

7. 妊娠与宫颈病变二者无必然联系

妊娠期子宫颈癌筛查的目标为子宫颈浸润性病变。但是妊娠期大量雌、孕激素作用于子宫颈，细胞发生蜕膜样反应、腺体肥大、组织充血水肿，颈管黏膜增生外翻、柱状上皮暴露于酸性环境中发生鳞状化生等，使阴道镜下醋白明显，血管扩张不典型，常易倾向于过度诊断。

因此建议：

①妊娠期细胞学筛查结果为不能排除高级别鳞状上皮内病变不典型鳞状细胞（ASC-H）或HSIL的患者，应由有经验的阴道镜医师给予阴道镜评估；

②诊断HSIL或原位腺癌（AIS），或可疑浸润癌者应予以活检，以明确性质和判断疾病期别；

③妊娠期禁止搔刮子宫颈管，以免引起胎膜早破和流（早）产。

8. 即使切缘阴性，亦应重视后续复查随访管理

国外文献显示，子宫颈病变锥切治疗后，随访8年间其子宫颈癌发生率仍为正常人群的5倍。这是由于HPV感染的持续性、转阴后可反复感染等特点，使得即使子宫颈病变治疗后仍存在残留、复发、进展的可能。复旦大学附属妇产科医院的资料显示，即使子宫颈锥切术切缘阴性人群，术后24个月的复发率为1.3%，进展率0.3%。因此，对子宫颈病变治疗后的女性应予长期随访与管理。

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9. 规范化原则基础上给予个体化诊疗方案

生殖道解剖组织学

HPV及其相关疾病的发展自然史

充分解读阴道镜图像

患者年龄

生育需求

子宫颈转化区类型

既往妇科手术史及随访的可行性

综合评价，精准治疗、最大限度的保留正常子宫颈组织维持其功能。

10. 治疗后的维持

治疗后病变持续/复发性的风险仍明显高于普通人群。子宫颈HSIL（CIN2,CIN3）治疗后女性接种预防性HPV疫苗，可显著降低治疗后病变的持续/复发率，而且无论基线HPV血清学和HPV DNA状态如何。（HPV疫苗研究的事后分析和真实世界应用后随访资料）

推荐适龄、无禁忌证、因宫颈HSIL（CIN2,CIN3）治疗的女性接种预防性HPV疫苗，以降低其复发的风险。