Erasca 宣布与礼来签署CTCSA，评估 ERAS-601和西妥昔单抗的组合疗法

2022年7月18日，Erasca宣布已与礼来就抗 EGFR 抗体西妥昔单抗 (ERBITUX)达成临床试验合作和供应协议 (CTCSA )。该协议将支持 Erasca 正在进行的 1/1b 期 FLAGSHP-1 试验，这是一项临床概念验证试验，评估 ERAS-601的各种组合，包括与西妥昔单抗治疗三重野生型（KRAS/NRAS /BRAF 野生型）转移性结直肠癌（CRC）和人乳头瘤病毒（HPV）阴性晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。Erasca 是该试验的申办方，礼来免费提供西妥昔单抗。

ERAS-601是一种潜在的同类最佳（best-in-class）的口服选择性 SHP2 抑制剂，正在处于I期临床阶段。正在进行的临床试验跨越多种肿瘤类型，包括单一疗法以及与已批准和研究药物的组合。其中，FLAGSHP-1是一项 1/1b 期剂量递增试验，评估 ERAS-601作为晚期实体瘤的单一疗法以及三重野生型 CRC 和 HPV 阴性 HNSCC 的联合疗法。HERKULES-2是一项 1b/2 期临床试验，包括评估 ERAS-601 在非小细胞肺癌患者中与各种药物组合使用。

SHP2作为受体酪氨酸激酶(RTK)信号的关键节点，将RTK的生长和生存信号传递到细胞内信号通路。SHP2作为一个理想的癌症干预靶标，主要表现在3个方面：

首先，SHP2是多条激活RAS信号通路的共有节点，激活RAS对癌细胞的生长和存活都非常重要，几乎所有的RTK通过激活SHP2来启动RAS信号通路，因此一个合适的SHP2调节剂可以对不同的RTK基因突变“一网打尽”，有潜力成为广谱抗癌药物；

其次，由于蛋白酪氨酸激酶（PTK）与SHP2信号通路的重叠，SHP2抑制剂可以与激酶抑制剂联用对相互连接的信号通路进行双重抑制，这种组合疗法比单一疗法更有效，既不易产生耐药性，又能逆转PTK抑制剂的获得性耐药性；

最后，SHP2还参与程序细胞死亡检查点PD-1/PD-L1的信号通路，调节T细胞的活性。鉴于当前抗PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法在临床上的成功应用，SHP2调节剂作为PD-1/PD-L1抗体药的重要补充，作为小分子肿瘤免疫治疗药物备受临床期待。SHP2的激活突变在Noonan综合征以及多种癌症类型中被发现，包括白血病、肺癌、乳腺癌以及神经母细胞瘤。

近两年，通过定向高通量筛选获得的小分子变构抑制剂，与SHP2的非保守变构位点结合而稳定酶的非活性构象从而抑制SHP2的催化功能，相对其他蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族成员具有很好的选择性，并且具有较高活性和口服生物利用度。变构位点抑制剂的发现将SHP2抑制剂推向了临床应用。

临床阶段的SHP2药物情况

Erasca是一家临床阶段精准肿瘤学公司，专注于发现、开发和商业化治疗 RAS/MAPK 通路驱动癌症患者的疗法。此前，Erasca与礼来和辉瑞签署了 CTCSAs，以评估西妥昔单抗和恩可非尼与 ERK1/2 抑制剂 ERAS-007的组合应用。目前，Erasca建立了广泛的RAS/MAPK管线，在科学顾问委员会（包括RAS/MAPK的世界顶尖专家）的进一步指导下，实现消除癌症的伟大使命。

基于RAS/MAPK的管线