机器学习在实体器官移植中的应用前景

          实体器官移植是一种挽救终末期器官疾病患者生命的治疗方法。器官需求和供应之间日益增长的差距需要最佳的患者  /  供体选择和匹配。此外，将器官分配给能够从移植中获益最多、风险最低的合适接受者是一项重大挑战  。

机器学习(Machine Learning，ML)是人工智能(Artificial Intelligence，AI)的一个分支，它是一种计算机算法，通过从实例中学习，对以前不可见的数据生成可重复的预测和分类。ML可以分析大型、复杂和异质的数据集，产生复杂的结果和预测模型。ML技术在移植医学中的新应用已经出现并不断发展。移植后结果的预测极其复杂，涉及大量的临床、实验室、遗传、免疫和代谢数据。除了等待移植名单的优先排序和器官分配，移植医学的其他应用领域包括更好地识别潜在的器官捐赠者，预测总体生存，短期和长期并发症，以及药代动力学分析。

1.器官分配与移植候选者死亡率的预测模型

随机生存森林(Random Survival Forest，RSF)方法是一种对右截尾生存数据进行集成树分析的方法，通过对分类树进行套袋处理，实现了较好的生存预测和变量选择。对33069名等待心脏移植患者的数据集应用了RSF方法，确定了9个影响等待名单死亡率的实验室和血液动力学变量。在eGFR >40 mL/min/1.73 m2的患者中，RSF发现性别差异是等待名单死亡率的预测因素。

人工神经网络(Artificial Neural Network，ANN)模型用于对输入特征进行非线性建模，通过一组神经元收集输入，并结合来自其他节点的信息，开发不需要编程规则的输出。人工神经网络已被证明在器官分配中是有效的，预后取决于与供体和受体有关的多个变量之间的复杂相互作用。

总之，与其他传统方法相比，人工神经网络和随机生存森林模型在预测移植候选者死亡率时提供了更好的准确性，并能很好地处理数据中的非线性相互作用。

2.捐献者的身份识别和匹配

潜在器官捐献者的识别完全依赖于及时识别这些患者并将其转交给器官采购组织(OPOs)。最近的一项研究表明，对来自105个不同实验室的19,717名ICU患者的测试变量进行训练的ANN和logistic回归模型的表现相似，曲线下面积(AUC)分别为0.950 (95% CI 0.923–0.974))和0.947 (95% CI 0.9169–0.9730)。供体选择是一个具有挑战性的多因素决策，受供体和受体因素以及配型因素的影响。ML工具已用于将特定供体特征与受体特征相结合，以产生具有最大移植后存活率的匹配。在肝移植方面，一项对 822 对供体-受体的研究成功地验证了西班牙队列开发的 ANN 模型。该 ANN 模型经过培训，可帮助临床医生进行供受者匹配，以在肝移植后3个月和12个月达到最大的存活率。在另一项研究中，一种基于人工神经网络的算法对来自七家西班牙医院和一家英国医院的数据进行了训练，正确预测了73%人口的肝移植结果。人工神经网络算法经过训练，可根据供体和受体的特征预测移植后15天内、15至90天内以及90多天内移植失败的风险。

3.器官捐献的决策支持工具

尽管供体器官的供需比例很高，但仍有一些器官在移植过程中被丢弃。边缘移植的接受率在不同的中心之间是不可预测的，但根据需要提供给所有中心，无论他们是否有能力进行难以放置的器官的移植。决策支持工具识别可能存在安置困难的已故供体肾脏并简化这一过程可能会增加供体器官的利用率。研究发现，自然语言处理 (Natural Language Processing，NLP) 利用来自捐赠者信息的结构化数据之外的自由文本数据能更好地帮助需要成人肾脏捐赠者的患者做出接受/拒绝决定。

4.移植后存活率的预测

最佳决策和管理依赖于对等待名单上和移植后患者存活率的预测，旨在增加成功移植的数量并改善整体结果。国际心脏移植生存算法 (The International Heart Transplantation Survival Algorithm，IHTSA) 模型是一种基于人工神经网络的模型，该模型在准确预测1年死亡率(AUC 0.654 vs. 0.608, P = 0.004)和长期生存率(c指数0.627 vs. 0.584)方面优于传统逻辑回归模型(即心脏移植后死亡率预测指数(IMPACT))。与传统模型相比，深度学习在捕捉非线性和隐藏模式方面的附加能力使短期死亡率预测误差降低了12%，长期死亡率预测误差降低了10%。

5.移植排斥反应预测

与标准建模技术相比，人工神经网络一直被证明是肾和肝移植中高度准确的移植排斥反应预测工具。在肝移植中，人工神经网络在使用移植后7天的临床和实验室测试数据预测148名受者的急性排斥风险方面优于逻辑回归模型，准确度为90%，敏感性为87%，特异性为90%。

ML在移植医学中的局限性

1        

数据质量、样本量小、充分支持这些模型的案例数量不一致以及中心间的变异性可能会影响模型的泛化。

2        

模型仍然缺乏前瞻性和外部验证：有必要对这些算法进行实时临床集成和部署后监测，以评估算法在临床实践中的真正影响。在外部验证研究中，预计模型的预测准确性会降低（相对于它们在开发研究中的原始性能）。

3        

根据ML模型的开发，关键人群的性别、年龄和种族等会影响算法在不同子组中的预测准确性：研究还应考虑移植的非临床变量，如地理差异、供体和受体之间的身体相容性以及资源可用性，所有这些都可能显着影响移植结果。

4        

ML算法计算复杂且耗时，如神经网络等一些模型需要更多的计算资源和更多的迭代次数才能进行更好的训练。

5        

ML建模的另一个限制是它们被视为黑匣子，因此应该进行深入分析以提高基于机器学习的结果预测的可解释性，以使ML模型在临床上更具相关性和可解释性。

未来发展方向

使用多中心数据和更大的数据库训练ML算法可以降低过度拟合的风险，并提供检查这些模型的普遍性的机会。因此，更大的器官移植人群国际数据库对于该领域的未来研究至关重要。此外，将ML算法应用于分子、遗传和放射数据以及它们的组合可以为患者管理提供更加个性化的方法。

鉴于影响移植医学健康的因素的复杂性和多样性，ML技术在进一步改善移植受者的结果方面具有巨大潜力。随着可用数据量的增加，以及ML算法发现隐藏的相互关系的能力，这些工具在为精准医学移植方法提供信息和改善整体结果方面大有希望。

（蒙脱石散）

参考文献：

Gotlieb N, Azhie A, Sharma D, et al. The promise of machine learning applications in solid organ transplantation. NPJ Digit Med. 2022 Jul 11;5(1):89. doi: 10.1038/s41746-022-00637-2

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