Science子刊：基于细菌的微型机器人，可将药物精确递送到肿瘤中

在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克智能系统研究所的研究人员将机器人技术与生物学相结合，给大肠杆菌配备人工成分来构建生物混合微型机器人（biohybrid microrobot）。首先，他们在每个大肠杆菌上附着了几个纳米脂质体（nanoliposome），在它们的外围，这些球形的载体包裹着吲哚菁绿（indocyanine green, ICG），当被近红外光照到时ICG就会融化。再往中间走，在水性核心内部，这些纳米脂质体包裹着水溶性化疗药物分子阿霉素（doxorubicin, DOX）。

相关研究结果发表在2022年7月15日的Science Advances期刊上，论文标题为“Magnetically steerable bacterial microrobots moving in 3D biological matrices for stimuli-responsive cargo delivery”。

他们附着在大肠杆菌上的第二个成分是磁性纳米颗粒：氧化铁颗粒。当暴露在磁场中时，氧化铁颗粒对这种高度能动的微生物起到了顶部助推器的作用。通过这种方式，更容易控制大肠杆菌的游动---这是朝着体内应用的改进设计。与此同时，一种非常稳定和难以破坏的链霉菌素和生物素复合物将这些纳米脂质体和磁性颗粒与大肠杆菌结合在一起，这种复合物是几年前开发的（Scientific Reports, 2018, doi:10.1038/s41598-018-28102-9），在构建生物混合微型机器人时非常有用。

大肠杆菌是一种快速而多才多艺的“游泳者”，可以在从液体到高粘性组织的材料中穿梭。但这还不是全部，它们还具有高度先进的感应能力。细菌被化学梯度所吸引，如低氧水平或高酸度---这两者都在肿瘤组织附近普遍存在。通过在肿瘤附近注射细菌来治疗癌症被称为细菌介导的肿瘤治疗。细菌流向肿瘤所在的地方，在那里生长，并以这种方式激活患者的免疫系统。一个多世纪以来，细菌介导的肿瘤治疗已经成为一种治疗方法。

在过去的几十年里，科学家们一直在寻找方法，以进一步提高细菌的这些超能力。他们为细菌配备了额外的成分以帮助它们战斗。然而，增加人工成分并不是一件容易的事。复杂的化学反应在起作用，而且加载到细菌上的颗粒的密度率很重要，以避免稀释。在这项新的研究中，这些作者如今把门槛提高了不少。他们设法为100个细菌中的86个配备了纳米脂质体和磁性纳米颗粒。

这些作者展示了他们如何成功地从外部引导这样一种高密度的细菌溶液通过不同的路线。首先，通过一个L形的狭窄通道，每端有两个隔间，每个隔间里有一个肿瘤球状体。第二，一个更窄的设置，类似于小血管。他们在一侧添加了一个额外的永久磁铁，并展示了他们如何精确地控制装载药物的微型机器人走向肿瘤球状体。第三，他们引导微型机器人通过粘性胶原蛋白凝胶（类似于肿瘤组织），其硬度和孔隙度有三个级别。胶原蛋白越硬，胶原蛋白凝胶的网孔就越紧，细菌就越难在基质中找到一条路。他们发现，一旦他们加入一个磁场，细菌就能设法一路导航到胶原蛋白凝胶的另一端。由于不断对准，细菌找到了穿过胶原蛋白凝胶的方法。

一旦这些微型机器人积聚在所需的位点（肿瘤球状体），一个近红外激光器产生温度高达55摄氏度的射线，引发了纳米脂质体的融化过程，并释放出所含的药物。低pH值或酸性环境也会导致纳米脂质体裂开，因此药物会在肿瘤附近自动释放。

携带磁性纳米颗粒和纳米脂质体的生物混合微型机器人。图片来自Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abo6163。

论文共同第一作者、马克斯-普朗克智能系统研究所的博士生Mukrime Birgül Akolpoglu说，“想象一下，我们将把这种基于细菌的微型机器人注射到癌症患者的体内。通过一个磁铁，我们可以精确地将它们引向肿瘤。一旦有足够的微型机器人包围着肿瘤，我们将激光对准肿瘤组织，并以此触发药物的释放。如今，不仅免疫系统被触发唤醒，而且释放出来的药物也有助于摧毁肿瘤。”

论文共同第一作者、马克斯-普朗克智能系统研究所的前博士后研究员Yunus Alapan博士补充说，“这种当场给药对患者来说将是微创的，无痛的，毒性最小，药物在需要的地方发挥作用，而不是在整个身体内。”

论文通讯作者、马克斯-普朗克智能系统研究所物理智能系的Metin Sitti教授博士说，“具有医疗功能的基于细菌的生物混合微型机器人有朝一日可能更有效地与癌症作斗争。这是一种新的治疗方法，与我们当前治疗癌症的方式相差无几。医用微型机器人在寻找和摧毁肿瘤细胞方面的治疗效果可能是巨大的。我们的研究是基础研究旨在造福我们的社会的一个很好的例子。”

参考资料：

Mukrime Birgül Akolpoglu et al. Magnetically steerable bacterial microrobots moving in 3D biological matrices for stimuli-responsive cargo delivery. Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abo6163.