Immunity：揭开线粒体损伤点燃“自身炎症之火”的机制

炎症是一系列由进化保守的先天免疫系统发起的反应，这些有益反应通过消除病原体以及恢复细胞和机体稳态来维持宿主健康。然而，不恰当地终止炎症过程将不再是有益的，反而会对健康产生破坏性影响，并最终导致疾病。在自身免疫性疾病中，炎症反应通常是失控的，从而引发免疫系统攻击并破坏健康的细胞和组织。

已有研究表明，线粒体是炎症的核心调节剂，线粒体DNA在触发先天免疫反应中可能发挥了关键作用。

线粒体是一种微小的管状结构，在我们几乎所有细胞中都存在成百上千个线粒体。它们作为细胞内主要的能量工厂，为维持生命健康所必需的功能提供能量。当受到应激、损伤或功能失调时，线粒体会将其被氧化和切割的线粒体DNA （mtDNA） 排入胞质溶液，随后进入血液，从而引发炎症。

此前的研究发现，在狼疮和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中，循环氧化mtDNA的数量与疾病的严重程度、突然发作以及患者对治疗的反应程度相关。

然而，这一领域仍存在一个悬而未决的问题，即氧化mtDNA到底是疾病的生物标志物，还是在疾病病理学中发挥着关键作用？

2022年7月13日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在 Cell 子刊 Immunity  上发表了题为： Oxidized DNA fragments exit mitochondria via mPTP- and VDAC-dependent channels to activate NLRP3 inflammasome and interferon signaling 的研究论文。

该研究 揭示了一条导致氧化线粒体DNA产生的生化途径，阐明触发复杂和破坏性炎症反应的过程，为开发新的抗炎药物打开了大门。

巨噬细胞是一种位于组织内的白细胞，负责检测感染和组织损伤并召集其他免疫细胞作出反应。

在这项新研究中，研究人员发现，当巨噬细胞暴露在代谢危险信号下时，线粒体的一种直接反应是迅速从细胞质中吸收钙离子，然后导致活性氧 （ROS） 的产生，而ROS会诱发氧化mtDNA （Ox-mtDNA） 生成。在线粒体内，氧化mtDNA或被DNA糖基化酶OGG1修复，或通过线粒体外膜上开放的通透性转换孔 （mPTP） 逃逸。

然而，氧化mtDNA很大，在它能够通过转换孔之前，需要被切割成更小的片段，而这一步是由名为FEN1的酶完成的。

一旦被FEN1切割，氧化mtDNA片段通过mPTP逃逸并进入细胞质，然后它们与两种关键因子结合，即：NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）和环状GMP-AMP合成酶（cGAS）。

NLRP3是一种被称为炎症小体 （组织损伤的关键传感器和效应因子） 的多蛋白复合体的一部分，它可以激活炎症反应。cGAS在使促进其他细胞因子的产生中充当了化学信使。也就是说，NLRP3和cGAS共同引发了炎症。

这一新发现突出了FEN1在助长“自身炎症之火”中的关键作用。除此之外，他们还证明了FEN1抑制剂可以阻断NLRP3和cGAS信号传导，从而防止炎症过程的发生。

研究人员表示，了解这一过程将有助于推动治疗慢性炎症性疾病药物的开发，例如FEN1抑制剂可以抑制小鼠白细胞介素-1β （IL-1β） 的产生和mtDNA的释放。

加州大学圣地亚哥分校的风湿病专家 Monica Guma 教授表示，这项工作非常重要，因为它不仅可以解释常见风湿病的起源和发病机制，而且还可以带来开发新的生物标志物，以及治疗狼疮和关节炎等自身免疫疾病的方法。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.06.007