万古霉素联合哌拉西林-他唑巴坦与危重成人肌酐与胱抑素 C 早期变化的关联：一项前瞻性队列研究

2022-07-18 15:42

VN + PT 与肌酐定义的 AKI 风险增加相关，但与真正 AKI 下游的替代肾功能生物标志物或临床结果的变化无关，这支持了 VN + PT期间肌酐定义的 AKI 可能代表假毒性假设。

目的

尽管数十项研究已将万古霉素+哌拉西林-他唑巴坦与急性肾损伤 (AKI) 风险增加相关联，但尚不清楚这种关联是否代表真正的损伤或以对肌酐分泌的孤立影响为特征的假毒性。我们通过对比抗生素开始后肌酐浓度的变化与胱抑素 C 浓度的变化来验证假设，胱抑素C 是一种不受肾小管分泌影响肾脏生物标志物。

方法

我们在 ICU (MESSI) 前瞻性队列中纳入了脓毒症分子流行病学的患者，这些患者接受≥ 48 小时万古霉素+ 哌拉西林-他唑巴坦或万古霉素+头孢吡肟治疗。抗生素治疗前和开始后第二天测量肾功能生物标志物[肌酐、胱抑素 C 和血尿素氮 (BUN)]。在第 14 天检查肌酐定义的 AKI 和透析，并在第 30 天检查死亡率。治疗加权的逆概率用于调整混杂因素。

结果

该研究包括 739 名患者（万古霉素+哌拉西林-他唑巴坦n = 297，万古霉素+头孢吡肟n = 442），其中 192 人胱抑素 C 测量。万古霉素+哌拉西林-他唑巴坦与第 2 天肌酐升高百分比增加 8.04% (95% CI 1.21, 15.34) 和肌酐定义 AKI 发生率升高相关：比率 (RR) 1.34 (95% CI 1.01, 1.78) ）。相比之下，万古霉素+哌拉西林-他唑巴坦与替代生物标志物变化无关：胱抑素 C：- 5.63% (95% CI-18.19, 8.86)；BUN:- 4.51% (95% CI-12.83, 4.59)；或临床结果：透析：RR 0.63 (95% CI 0.31, 1.29)；死亡率：RR 1.05 (95%CI 0.79, 1.41)。

结论

万古霉素+哌拉西林-他唑巴坦与肌酐定义的 AKI 相关，但与替代肾脏生物标志物、透析或死亡率无关，这支持了万古霉素+哌拉西林-他唑巴坦对肌酐影响代表假毒性的假设。

关键信息

万古霉素加哌拉西林-他唑巴坦与肌酐定义的急性肾损伤风险增加相关，但与替代肾功能生物标志物（胱抑素 C、血尿素氮）或与真正急性肾损伤相关的下游临床结果（透析或死亡率）的变化无关。发现表明万古霉素+哌拉西林-他唑巴坦与肌酐定义的急性肾损伤的关联可能代表假毒性

介绍

万古霉素 (VN) 和哌拉西林-他唑巴坦 (PT) 是脓毒症患者抗生素治疗的两个基石。在最近对 576 家美国医院的分析中，这些药物是最常用的两种抗生素，2016 年抗生素治疗的天数超过 1300 万天。鉴于这种抗生素组合的关键作用，将 VN + PT 与急性肾损伤 (AKI) 联系起来的证据出现是主要药物安全问题。近 50 项观察性研究证明这种关联，最近的一项荟萃分析表明 VN+PT 使 AKI 风险增加两倍。尽管有这些流行病学证据，但潜在相互作用的机制尚不清楚。VN 可通过氧化应激和阻塞性管型管型的形成引起急性肾小管坏死。相比之下，除了罕见的急性间质性肾炎病例外，几乎没有证据表明 PT 与肾毒性有关。此外，动物模型未能证明协同毒性，有些人认为 PT 实际上可能降低 VN 肾毒性。支持人类 AKI 关联的文献基于肌酐定义的 AKI。血清肌酐是标准的肾功能生物标志物，受近端肾小管分泌的影响，在健康成人中占肌酐清除率的 10-40%，在慢性肾病 (CKD) 患者中高达 60%。值得注意的是，VN 和 PT 都与介导肌酐分泌的肾脏转运蛋白结合。因此，与肌酐定义的 AKI 的关联可能代表假毒性，由对肾小管肌酐分泌的影响介导，而对肾实质没有毒性影响。AKI 关联的不确定性给床边临床医生和卫生系统抗菌药物管理计划带来困境：如果 VN +PT 确实具有肾毒性，那么这种组合可能会大大促进 AKI 和相关的下游效应，包括 CKD、心血管疾病、和死亡率；否则，避免联合用药可能会限制危及生命的感染的治疗，使患者暴露于替代抗生素的毒性，并恶化抗菌素耐药性模式。因此，我们旨在通过对比抗生素开始后肌酐的变化与胱抑素 C (Cys-C) 的变化来检验肌酐分泌假说，胱抑素 C (Cys-C) 是经过充分验证的肾功能生物标志物，不受肾小管分泌的影响。我们假设 VN + PT 与肌酐的变化有关，但与胱抑素 C的变化、透析的需要或死亡率无关，这些发现支持 VN + PT 相关的肌酐变化不反映肾脏变化的假设功能或潜在的组织损伤。

方法

设计和人口

这项研究是重症医学科 (MESSI) 项目中脓毒症分子流行病学的一部分，这是一项正在进行的前瞻性观察研究，纳入重症医学科 (ICU) 的严重脓毒症或符合脓毒症 2 标准的感染性休克的患者。MESSI 排除标准是缺乏对维持生命的措施的承诺或不愿意提供同意。我们确定接受 VN +PT 或 VN +头孢吡肟 (CP) 治疗 ≥ 48 小时的 MESSI 患者，每种药物在 ICU 入院后±48 小时内开始使用（抗生素队列）。我们选择 CP 作为比较器，因为它通常用于经验性脓毒症治疗，并且与 VN 联合使用时，与 VN + PT 相比，AKI 风险较低。索引日期是同时使用抗生素的日期和时间。我们将因终末期肾病、在指标日期前 14 天内透析或基线 AKI（定义为指标肌酐高于基线肌酐 1.5 倍）的患者排除在抗生素队列之外。指数肌酐是指数日期之前获得的最新数值。基线肌酐是入院前 365 天至入院前 7 天的门诊或出院肌酐值的平均值。基线定义为入住 ICU 前 7 天内最低值。

结果

主要结果是在开始使用联合抗生素后的指数和第二天（48-72 小时）测量的肾功能生物标志物浓度（肌酐和 Cys-C）（图1）。我们选择 Cys-C 是因为它是一种经过验证的肾功能生物标志物，不会发生肾小管分泌，并且已被证明脓毒症患者中比肌酐更早地识别 AKI。Cys-C 储存血浆生物样本中的电化学发光测量。如果患者的抽血时间与基线和后续 Cys-C 测量的定义一致，我们将患者纳入 Cys-C 分析（即 Cys-C 子队列）（图 1）。血浆样本的收集和储存方案，血浆样本可用性的详细信息如表 1 所示。对于包含 Cys-C 队列中的患者，我们使用了与用于测量 Cys-C 的血浆样本在时间上最接近的临床肌酐测量值。对于不包括在 Cys-C 队列中的抗生素队列患者（图 1c），从基线和随访期间临床测量的值中随机选择指数和第 2 天肌酐值（图 1b）。患者纳入框架、索引日期和肾功能测量的随访。该图显示在联合暴露于万古霉素（蓝绿色条）和 β-内酰胺（浅蓝色条，哌拉西林-他唑巴坦或头孢吡肟）期间的后续定义。A患者可以进入抗生素队列的两种情况。对于这两种情况，索引日期定义为开始联合治疗的日期和时间。关于抗生素暴露的时间框架，用于在基线和随访期间测量肾功能标志物。基线胱抑素 C 测量的时期是紧接在指数日期之前的 24 小时。随访胱抑素 C 测量时间为索引日期后 48 至 72 小时。对于与胱抑素 C 的直接比较分析，在同一时间范围内测量了血清肌酐的变化。KDIGO 定义急性肾损伤 (AKI) 的随访从索引日期开始并持续到：伴随抗生素暴露的失效 > 48 小时、出院、死亡或日期后 14 天。在 AKI 发作后跟踪了 7 天，以评估严重程度和肾脏替代治疗的开始。C抗生素随访与 MESSI 队列研究的基本时间线的一致性。如果患者的抽血时间与B中定义的基线和后续胱抑素 C 测量（灰白色阴影框）的允许时间段一致，则患者被纳入胱抑素 C 分析. 垂直的黑色实线表示 ICU 入院（MESSI 小时零），灰色阴影框是 MESSI 小时零附近的时期，在此期间必须开始符合条件的抗生素疗程（±48 小时）。MESSI 第零天血浆样本（红色 X）来自急诊科就诊时收集的残留柠檬酸盐血浆，或从医院病房转移的患者，在最接近 ICU 入院的点（零小时附近的垂直虚线）。在 ICU 入院后约 48 小时获得随访残留血浆（48 小时左右的垂直虚线）。由于抗生素队列中的所有患者都无法获得 Cys-C，检查血尿素氮 (BUN) 次要生物标志物（从上述 EHR 中获得的肌酐），因为Cys-C作为不受肾小管分泌影响的肾小球滤过的。最后，为了定量检验抗生素开始后肌酐变化与比较生物标志物变化不同的假设，我们计算基线和第二天的 Cys-C 浓度：肌酐浓度和 BUN 浓度：肌酐浓度比率。次要临床结局是第 14 天肌酐定义的 AKI、透析和 30 天死亡率（图 1）。AKI是根据肾脏疾病改善全球结果 (KDIGO) 肌酐标准定义的，指数肌酐用作表型分析参考。

数据采集

MESSI 人员收集了血浆生物样本、人口统计学和合并症变量。通过 EHR 查询获得药物、实验室值和透析订单。潜在的混杂因素是根据临床知识和先前的文献预先选择的，包括与 AKI、疾病严重程度或胱抑素 C 浓度的潜在非肾脏决定因素相关的因素（表1、表2）。在索引日期前的 24 小时内评估伴随的药物和实验室变量。对于每个实验室测量，收集最接近队列条目的值。VN、PT 和 CP 的剂量是根据索引日期后前 24 小时内给药剂量计算的。

描述性统计和缺失数据

使用标准化平均差 (SMD) 检查基线协变量平衡，绝对 SMD 值 > 0.1 表示不平衡。在几个基线实验室和生命体征测量中观察到缺失值（表4）。我们用 Kaplan-Meier 曲线估计了 KDIGO 定义 AKI 的时间。

结果模型

我们使用 IPTW 线性回归对第二天的肾功能生物标志物进行建模，并根据基线生物标志物浓度进行调整。我们对转换后的生物标志物浓度进行对数分析，并对模型系数取幂以提供组间的百分比差异。其次，我们将第二天生物标志物浓度的变化作为二分变量进行了检查，比较从基线到第二天生物标志物浓度增加 ≥ 50% 的发生率与 IPTW 泊松回归模型。在 Cys-C 亚组中进行了第二天肌酐和 BUN 浓度的分析，其次是在整个抗生素组中（以检查 Cys-C 亚组中结果与抗生素组的结果一致性）。IPTW Poisson 回归也用于模拟 KDIGO 定义的 AKI、透析和死亡率的发病率比 (IRR)。

敏感性分析

敏感性分析包括：（1）在限制有重叠倾向评分的患者后重复所有模型（检查阳性假设违反的影响）；(2) 在将患者的倾向得分限制在重叠倾向得分的第 1 和第 99 个百分位数之间后重复所有模型（以检查倾向得分分布尾部潜在的未测量混杂）；(3) 在排除接受皮质类固醇治疗的患者后，重复分析第 2 天的 Cys-C 浓度（以检查皮质类固醇暴露的潜在混杂因素）；(4) 将随访限制在 7 天后重复分析 KDIGO 定义的 AKI；(5) 重复分析并针对额外调整（以检查随着时间变化带来潜在混淆）；(6) BUN 发生率分析从基线到第 14 天增加 ≥ 50%（以检查第二天分析与后来时间点结果一致性）。

结果

研究人群

该研究包括抗生素队列中 739 名患者，其中 192 名患者的血浆样本用于 Cys-C 分析（图 2）。与没有 Cys-C 样本的患者相比，Cys-C 亚组患者的基线肾功能、疾病严重程度评分和机械通气需求相似（表 S7）。患者特征见表1（抗生素队列）和表 S2（Cys-C 子队列）。在加权之前，VN +PT 患者的疾病严重程度评分更高，基线 eGFR 更低，乳酸浓度更高，糖尿病和肝硬化更常见。在两个队列中加权平衡协变量。从父母脓毒症队列中选择患者进入特定研究的分析队列。研究样本选自 2008 年 9 月至 2020 年 7 月参加 MESSI 的患者（n = 3303）。ESRD 终末期肾病、AKI急性肾损伤、HD血液透析、VN + PT万古霉素+ 哌拉西林-他唑巴坦、VN + CP万古霉素+头孢吡肟。

第二天的肾功能生物标志物

VN + PT 与显著更高的平均肌酐浓度（表2）和更高频率的肌酐增加 ≥ 50%（表3）相关。相比之下，与 VN + CP 相比，VN + PT 与不显著降低的平均 Cys-C 浓度和相似频率的 Cys-C 增加 ≥ 50% 相关。第 2 天各组之间的 BUN 测量值没有显著差异，第 14 天 BUN 增加 ≥ 50% 的比率也没有显著差异（表 S8）。最后，与 VN + CP 组相比，VN + PT 组的Cys-C：肌酐比和 BUN：肌酐比均显著降低，这表明肌酐在一天内增加程度显著高于 Cys-C 或 BUN两个（表2）。

临床结果

KDIGO 定义AKI 时间如图 4 所示。粗略和加权的临床结果分析见表4。VN + PT 与第 14 天肌酐定义的 AKI 发生率显著升高相关。当仅限于第 2 阶段或更高的事件时，该关联减弱且不显著。同样，VN +PT 与加权后的透析率或死亡率无关。

敏感性分析

倾向评分调整（表9、表 10、表 11）对结果的影响很小。排除皮质类固醇暴露患者后，Cys-C 结果相似（表12）。最后，KDIGO-AKI 的 7 天分析提供了与 14 天分析相似的结果（表13）。

讨论

VN + PT 与第 2 天肌酐浓度增加和第 14 天肌酐定义的 AKI 发生率增加有关。相反，VN + PT 与第 2 天 Cys-C 或 BUN 的变化无关。我们进一步观察到 VN + PT 相关的 AKI 并未转化为更高的透析或死亡率。总之，这些发现表明与 AKI 的关联代表了假毒性，避免这种必要的抗生素组合可能是没有根据的。据我们所知，这是第一个使用 Cys-C 作为肌酐替代品的 VN + PT 研究，这使我们能够对人类迄今为止的 VN + PT 相互作用进行最直接的机械评估。Cys-C 是经过验证的肾功能生物标志物，其半衰期比肌酐短。因此，在第 2 天 VN + PT 对 Cys-C 浓度没有任何可辨别的影响，这表明在该时间段内肌酐的显著增加与肾功能的潜在变化无关。VN + PT 也显示与 BUN 变化无关，BUN 是一种不经历肾小管分泌的额外肾脏生物标志物。这些一致的发现，以及 Cys-C 亚组和完整抗生素组之间的 BUN 和肌酐分析的一致性，表明 Cys-C 结果不是由于选择偏倚。哌拉西林和他唑巴坦都是有机阴离子转运蛋白的底物，这些转运蛋白与肌酐（OAT1、OAT3）的管状处理有关。此外，VN 抑制 OAT1 和 OAT3 表达。因此，肌酐分泌的竞争性抑制和 VN 介导的转运蛋白抑制似乎是增加肌酐浓度的合理机制。我们发现肌酐的孤立性升高与 Cys-C 或 BUN 的变化不匹配，这与这种假设的机制是一致的。我们的研究结果也与动物研究一致，表明 PT 不会增强 VN 毒性，有些人认为 PT 实际上可能会降低 VN 肾毒性。对动物模型的警告是，除了证明对肾功能没有不利影响之外，一些人还表明 VN + PT 不会增加肌酐浓度。然而，无论机制如何，数据都对 PT 增强 VN 介导的肾毒性提出了质疑。我们对 Cys-C 的分析仅限于治疗前两天的变化，这可能会错过潜在的延迟毒性。然而，Kaplan-Meier分析表明，VN + PT 与过量肌酐定义的 AKI 事件相关，主要发生在治疗的前 2-3 天，这与在第二天观察到的均肌酐浓度显著升高一致。模式与肌酐分泌的抑制是一致的，这可能会在药物开始后不久表现出来，因为肌酐转运蛋白抑制迅速发生。鉴于与肌酐相比，胱抑素 C 的半衰期更短，肌酐的早期升高似乎不太可能反映仅表现为延迟 Cys-C 升高的潜在实质损伤。此外，VN + PT 与第 14 天的 BUN 变化无关。根据使用影响肌酐分泌的其他药物 (0.2–0.5mg/dL)观察到的肌酐变化幅度，通过这种机制确定的肌酐 AKI 通常应与第 1 期发作相关，反映肌酐升高相对较小。当分析仅限于2 期或更高 AKI 时，我们观察到 VN + PT 与肌酐定义的 AKI 之间的关联显著减弱，并且 VN + PT 与以患者为中心的结果（如透析或死亡率）之间没有关联，这与之前的研究一致。Schreier 发现短期 VN + PT 与 2 期或更高 AKI、透析或 60 天死亡率之间没有关联。同样，Buckley 显示 VN + PT 与 1 期 AKI 之间存在显著关联，但与 2 期或 3 期、透析或死亡率无关。最后，虽然 Blevins 等人观察到 VN + PT 与所有 AKI 阶段之间的显著关联，这并没有转化为更高的透析或死亡率。相比之下，Cote 观察到 VN + PT 与更高的透析风险之间存在显著关联。然而，他们检查了抗生素开始后 30 天内发生的透析事件，无论抗生素持续时间或 AKI 发作的时间如何。因此，尚不清楚透析开始是否归因于药物暴露。我们研究检查了在抗生素暴露期间发生 AKI 事件的 7 天内开始的透析，目标是可能归因于药物暴露的事件。总之，大量证据表明，VN + PT 之间的任何潜在相互作用对以患者为中心的结果的影响有限。只有另一项研究检查了 VN + PT 与肌酐以外的生物标志物的关联。凯恩-吉尔等人。检查单独接受 VN、单独 PT 或 VN + PT患者细胞周期停滞标志物（金属蛋白酶 2 和胰岛素样生长因子结合蛋白 7 [TIMP-2]∙[IGFBP7] 的组织抑制剂）。他们表明，VN + PT 与单独使用 PT 相比，抗生素开始后一天的尿 [TIMP-2]∙[IGFBP7] 浓度更高，但与单独使用 VN 相比没有差异。然而，分析未针对基线 [TIMP-2]∙[IGFBP7]浓度进行调整。此外，很难知道结果是否代表 VN + PT 之间的相互作用、单独 VN 的影响，或单药治疗与联合治疗患者之间潜在疾病严重程度的差异。我们研究优势包括前瞻性研究设计、广泛的混杂调整和缺失数据的多重插补。我们的研究也有局限性。首先，Cys-C 浓度会受到体重指数、皮质类固醇、甲状腺活动、癌症、糖尿病和实体器官移植的影响。我们通过 IPTW 分析减轻了这些因素的混淆。IPTW 平衡了这些因素的分布，以便它们的影响在两组中对 Cys-C 的影响程度相似。其次，我们只有一部分患者的 Cys-C 浓度。然而，我们发现 Cys-C 亚组与完整的抗生素组具有相似的特征，并通过分析 BUN 浓度的变化补充了 Cys-C。然而，重要的是要注意 BUN 的变化可以反映肾功能以外的因素；因此，缺乏与 BUN 的关联可能部分反映了 BUN 对肾功能的低特异性。第三，队列设计容易混淆。我们通过将 VN + PT 与 VN + CP比较来最小化混淆，这是针对相同的指标给出的。我们控制了一组广泛的协变量，并表明我们的结果因倾向得分修剪而发生的变化很小，这表明倾向得分错误指定的混淆是最小的。此外，由于死亡率和 AKI 的危险因素有很大重叠，而且 PT 和 CP 之间的有效性差异不太可能死亡率可被视为阴性对照结果。因此，我们发现 VN + PT 与死亡率之间存在显著的粗略关联，在加权分析中几乎完全无效，这表明混杂已被最小化。四是数据缺失。我们通过多重插补将缺失数据偏差降至最低，这使我们能够控制在 VN + PT 和 AKI 研究中通常未考虑的其他协变量，例如白蛋白、乳酸和胆红素。第五，我们无法解释液体复苏的潜在稀释效应。然而，这种稀释预计会类似地影响肌酐、Cys-C 和 BUN。第六，我们没有尿量数据（UOP）。然而，UOP 数据通常是不完整的，并且容易受到确定偏差的影响，其中 UOP 数据通常在使用导尿管的患者中更完整，通常放置在疾病严重程度高的患者身上。第七，鉴于透析率低，我们的研究对该终点的功效不足。最后，我们纳入了在单个中心登记的重症患者，这可能会限制普遍性。然而，我们对 VN + PT 和肌酐之间关联研究表明该发现并不是人群独有的。

结论

5361658128003355