北大尹玉新团队发现单链DNA结合蛋白RPA1的全新生理功能

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝脏疾病之一，以过量脂质在肝细胞内蓄积为主要病理特征。NAFLD 病理生理机制仍未完全阐明，临床上仍缺乏有效的治疗手段。因此，深入研究 NAFLD 的发病机制成为肝脏领域和代谢领域的研究热点。

2022年7月12日，北京大学基础医学院尹玉新团队在 Cell Reports 上在线发表了题：RPA1 Controls Chromatin Architecture and Maintains Lipid Metabolic Homeostasis 的研究论文。

该论文通过构建小鼠模型，应用 pull-down、RNA-seq、ATAC-seq 以及 Cut＆tag 等多组学手段，发现了单链 DNA 结合蛋白 RPA1 在脂肪肝发生发展中起着重要作用。

尹玉新课题组于2015年首次建立了 Rpa1 敲除小鼠模型（Cell Res. 2015），观察显示杂合丢失 Rpa1 的小鼠（Rpa1+/-）更易诱发结直肠癌。该论文进一步发现Rpa1+/-小鼠对脂肪肝更易感，在年龄增长或者高脂饮食（high fat diet）的诱导下会出现脂肪肝表型。

为了深入研究 RPA1 在脂肪肝发生发展中的作用，研究团队新构建了肝脏组织特异性Rpa1（Liver-Rpa1-KO）敲除的小鼠模型，发现 Liver-Rpa1-KO 小鼠在四周年龄患脂肪肝并逐渐进展为肝癌，在56周年龄的时候66.7% Liver-Rpa1-KO 小鼠进展为肝癌。

通过Pull-down，RNA-seq，ATAC-seq，Cut＆tag 等多组学手段，以及 Seahorse 等实验，发现了 RPA1 可以通过与转录因子 HNF4A，染色质重塑因子 FACT 复合体等相互作用，调控脂代谢相关基因染色质可及性，从而调控脂代谢相关基因的转录。敲除 Rpa1 导致肝脏染色质处于更加致密的状态，抑制脂代谢相关基因的转录，导致肝细胞脂肪酸β-氧化速率的降低，脂肪的积累，小鼠脂肪肝的发生。另外，通过组织芯片免疫组化染色发现 RPA1 蛋白在临床脂肪肝病人肝脏样本中表达水平降低，说明了 RPA1 在临床脂肪肝发生中起着重要作用。

综上所述，该研究证实了 RPA1 可以通过调控染色质构象调控基因转录，发现了 RPA1 蛋白在非酒精性脂肪性肝病中的重要作用，从表观遗传的角度进一步揭示了非酒精性脂肪性肝病的发病机制，为相关疾病预防以及创新药物研发提供了新的思路。

北京大学医学部博士后尹奇，基础医学院李扬博士为该文章的共同第一作者，生命中心、北京大学系统生物医学研究所尹玉新教授为通讯作者。该工作得到了北京大学基础医学院郭丽梅副教授的大力支持。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金青年项目，生命中心项目的支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111071

打赏