血小板功能检测专题（10）αIIbβ3受体拮抗剂，还有口服剂型?

为了更充分地抑制血小板聚集，在临床中有时会使用到αIIbβ3（GPIIb/IIIa）受体拮抗剂，如替罗非班，依替巴肽和阿昔单抗，这些药物都是静脉使用的。有没有口服的αIIbβ3受体拮抗剂呢？

答案是，开发中，但结果不太好。

好像在临床中，还没有见过口服αIIbβ3（GPIIb/IIIa）受体拮抗剂。

但是，事实上，人们真的在开发口服剂型。

在过去，已经对各种口服αIIbβ3拮抗剂(Oral antagonists)进行了评估，如奥博非班(Orbofiban)、西布拉非班(Sibrafiban)、昔米洛非班(Xemilofiban)、洛拉非班(Lotrafiban)和罗西非班(Roxifiban)。

研究发现，这些药物的使用与延长的出血时间、血小板减少症的发生率增加以及30-35%死亡率的增加（包括心血管死亡率）相关。

因此，这些αIIbβ3拮抗剂口服拮抗剂，均为因动脉血栓形成（Arterial thrombosis）、心肌梗死(Myocardial infarction)和不稳定心绞痛(Unstable angina pectoris)等原因，而中断临床试验。

口服αIIbβ3受体拮抗剂的化学结构如Figure 1 所示。

1. 奥博非班（Orbofiban）

奥博非班（Orbofiban）是来自SC-57101的一种前药（Prodrug），SC-57101是一种非肽(Non-peptide)拮抗剂，可阻断纤维蛋白原与αIIbβ3结合，从而防止血小板聚集。

在酯酶（Esterase）水解乙基酯(Ethyl ester)之后，活性的SC-57101预防纤维蛋白原结合至αIIbβ3受体，半抑制浓度IC50为47nM（纳摩尔/L ）。

注：IC50（半数抑制浓度） ，一种药物能将细胞生长、病毒复制等抑制50%所需的浓度。IC50数值越小，代表这个药物能力越强。

SC-57101可结合 静止和 活化的血小板（解离常数Kd分别为70 nM和109nM）。 它还可以通过结合血小板，逆转血栓的形成，即使纤维蛋白原已经结合。

在OPUS-TIMI研究中，研究了奥博非班（Orbofiban）是否有效。试验组服用50毫克奥博非班，每天两次，持续30天，然后每次30mg，每日两次，或安慰剂（所有组均服用150-162毫克乙酰水杨酸）。然而30天后，50mg/30mg治疗组的死亡率增加。几个小组调查研究了治疗组的死亡率，结果显示血小板反应性和中性粒细胞活化增加。

2. 西布拉非班（Sibrafiban）

西布拉非班（Sibrafiban）是Ro 44-3888的前药，一种非肽（Non-peptide）选择性αIIbβ3拮抗剂。阻断血小板聚集的IC50为15μg/L(~35 nM)。

在SYMPHONY研究中，研究了在急性冠脉综合征（ACS）后，西布拉非班（Sibrafiban）是否比乙酰水杨酸能预防更多的缺血事件（Ischemic events）。

这项试验，包括三个实验组；乙酰水杨酸组（80mg，每12小时一次）、低剂量西布拉非班（3.0–4.5mg，每12小时一次）和高剂量西布拉非班组（4.5–6.0mg，每12小时一次）。根据体重和血清肌酐浓度，决定哪些患者分配至低剂量组或高剂量组。

试验结果表明，对于预防缺血事件，Sibrafiban的疗效与乙酰水杨酸一样有效，但在试验参与者中，出血事件更多。

3. 昔米洛非班（Xemilofiban）  

昔米洛非班（Xemilofiban）是来自SC-54701的前药，SC-54701是RGDF的非肽(Non-peptide)模拟物，阻断纤维蛋白原与αIIbβ3的结合。

活性的SC-54701可防止纤维蛋白原结合至受体，IC50为10nM，与SC-57101相比，显示出更强的效力。

在EXCITE试验中，研究了长期服用昔米洛非班（Xemilofiban）是否可以预防缺血事件和稳定斑块。

该试验分成三组，即安慰剂组，小剂量昔米洛非班组（10毫克，每日三次）和高剂量昔米洛非班组（20毫克，每日三次)。

试验结果表明，昔米洛非班（PCI前给药至PCI后6个月）不能降低死亡和非致死性心肌梗死的发生率。因此，由于缺乏有益作用，这个药物停止了开发。

4. 洛拉非班（Lotrafiban）

洛拉非班（Lotrafiban）是来自SB-214857的非肽类前药（Non-peptide prodrug），可阻断纤维蛋白原结合至αIIbβIII。

洛拉非班（Lotrafiban）抑制血小板聚集，IC50为40–80 nM。

在BRAVO试验中，研究了洛拉非班（Lotrafiban）对近期不稳定型心绞痛、中风或心肌梗死的患者是否有效。

该试验分为2组，安慰剂组（包括乙酰水杨酸，每天一次）或洛拉非班组（Lotrafiban）30 mg或50 mg，每日两次，包括乙酰水杨酸，每天1次。

洛拉非班的剂量依据年龄和肌酐清除率而定。III期临床试验停止，因为死亡率增加，血小板减少和出血增加。

5. 罗西非班(Roxifiban）

罗西非班(Roxifiban）（DMP754）是一种XV459的前药，与αIIbβ3受体特异性结合，IC50仅为0.03-0.05μM。

罗西非班可与未受刺激和受刺激的血小板结合。

在ROCKET试验中，研究了冠心病患者，使用罗西非班（Roxifiban）是否可以影响血小板聚集和受体的表达。

该试验分为3组，乙酰水杨酸（325毫克+安慰剂，每天一次），罗西非班（1.0毫克+安慰剂，每天一次）或乙酰水杨酸联合罗西非班（325毫克和1.5毫克，每天一次）。

在临床试验中，罗西非班显示出增加P-选择素（P-selectin）和PECAM-1(血小板内皮细胞粘附分子-1 )的表达。有效性的变化（Changes in effectivity）表明，当罗西非班存在，且封闭了αIIaβ3受体时，血小板调整了聚集的途径。

不同的口服整合素αIIbβ3拮抗剂，由于不良副作用而停止了临床试验，包括死亡率过高或与现有治疗相比缺乏更多获益。

这些拮抗剂在临床试验中失败的原因，文献中描述的各种论点如下 ：

（1） 治疗期间，血浆浓度随时间变化，导致整合素抑制水平变化，最终引起血栓性事件； 

（2） 口服拮抗剂的生物利用度（Bioavailability）导致患者体内和患者之间血小板抑制的差异； 

（3） 早期效应和慢性效应之间的差异性，表明对于慢性使用，需要不同的治疗方法。

然而，口服αIIbβ3受体拮抗剂也有一些有益的效果：给药更容易，患者可以在慢性治疗期间自己给药。此外，口服拮抗剂可用于预防目的。

因此，自从目前的三种静脉使用的αIIbβ3拮抗剂获得批准以来，没有开发出新的αIIbβ3抑制剂。已经证实，αIIbβ3抑制剂在预防缺血/再灌注损伤，保护心脏功能方面，存在很好的效果。

未来研究的方向可以基于外源性去整合素（Exogenous disintegrins）的结构-功能分析，这可能有助于寻找能够维持止血且副作用较少的血小板拮抗剂。

【参考文献】

1. van den Kerkhof D L, van der Meijden P E J, Hackeng T M, et al. Exogenous Integrin αIIbβ3 Inhibitors Revisited: Past, Present and Future Applications[J]. International journal of molecular sciences, 2021, 22(7): 3366.