前列腺癌的病因

前列腺癌的病因

虽然前列腺癌的确切病因仍然难以捉摸，但各种可改变和不可改变的危险因素已被建议为促成因素。这些包括年龄，种族，家族史，遗传学，肥胖，饮食，激素，吸烟，酒精和某些药物;然而，除了种族和年龄之外，这些都没有被最终证明是前列腺癌的明确病因。非洲黑人血统的男性更容易患上这种疾病。患前列腺癌的可能性随着年龄的增长而增加，从39岁以下男性的0.005%增加到40至59岁男性的2.2%，以及60至79岁男性的13.7%。更好地了解影响前列腺癌病因和病理生理学的环境、遗传、营养、激素和分子景观，将带来更好的预防策略、增强的诊断途径和改善疾病的管理。本章概述了目前对前列腺癌病因学的理解。

关键字：

雄激素、种族、家族史、前列腺癌、危险因素

介绍

     前列腺癌是男性中最常见的癌症，是欧洲仅次于肺癌和结直肠癌的癌症相关死亡的第三大原因 。前列腺癌的病因是多因素的，仍然相当令人困惑，有许多可改变和不可改变的危险因素与其发展有关。一些公认的危险因素包括高龄、阳性家族史和非洲血统。然而，基于前列腺癌的地理分布和种族变异性的流行病学研究表明，环境因素，生活方式和饮食可以影响前列腺癌的风险及其进展。前列腺癌发病率的总体变化是众所周知的，并在本书的第1章中进行了全面讨论。前列腺癌的高发病率也可归因于前列腺特异性抗原（PSA）筛查的使用增加，人口老龄化和更好的诊断方式。了解前列腺癌的病因、病理生理学和自然病程有助于诊断和更好地管理这种癌症。

年龄

    年龄是前列腺癌的一个公认的危险因素。前列腺癌的发病率随着年龄的增长而增加。前列腺癌在40岁以下很少见。这种与年龄有关的趋势在全球发达国家和发展中国家都可以看到（ 2 ）。PSA筛查导致前列腺癌检测的年龄较早，因为它在任何症状发生之前具有大约10年的提前期。患前列腺癌的可能性从39岁以下男性的0.005%增加到40至59岁男性的2.2%，以及60至79岁男性的13.7%（ 3 ）。前列腺癌的组织学诊断概率较高，50%的70至80岁男性表现出恶性肿瘤的组织学证据（ 4 ）。幸运的是，大多数这些低级别，低容量的前列腺癌组织学诊断都遵循惰性病程，没有任何死于该疾病的显着风险。

家族史和遗传易感性

     前列腺癌具有增加的遗传性。有兄弟或父亲被诊断患有前列腺癌的男性患前列腺癌的风险是其两到四倍 - 如果兄弟被诊断出来，风险更高（ 5 ）。归因于遗传因素的风险随着更多的亲属受到影响和诊断年龄的更早而进一步增加（ 6 ）。此外，北欧双胞胎癌症研究估计，归因于遗传因素的双胞胎中前列腺癌风险的变异为57%，从而使前列腺癌成为最具遗传性的癌症之一 。最近的研究还表明，在具有家族性乳腺癌和家族性前列腺癌特征的家庭中，前列腺癌的风险增加。一项针对美国37002名男性16年的大型前瞻性研究发现，家族性乳腺癌患者患前列腺癌的风险总体高出21%。仅前列腺癌家族史与总疾病风险增加68%相关，而那些有两种癌症家族史的人也处于风险增加状态（ 8 ）。家族性乳腺癌与前列腺癌风险增加之间联系的一种可能的解释是BRCA基因突变。鉴于BRCA与乳腺癌之间的联系，以及男性BRCA携带者前列腺癌风险增加的证据，遗传性BRCA突变可能为前列腺癌和乳腺癌的家族聚集提供一种生物学机制（ 6 ）。这些来自家族史联系的结果进一步增强并证实了与前列腺癌风险相关的易感基因的遗传易感性的作用，这导致了前列腺癌的全基因组关联研究（GWAS）。GWAS为前列腺癌风险的遗传易感性提供了更深入的见解。有超过180种独立的单核苷酸多态性（SNP）与前列腺癌风险相关，其占家族性前列腺癌遗传性风险的三分之一（ 9 ， 10 ）。Benafif等人的一项综述（ 11 ）显示，前列腺癌遗传易感变异可以解释37.5%的前列腺癌家族相对风险，其中约6%用于罕见变异（包括8q24和HOXB13上的2个罕见SNP），常见SNP的31.5%。在Schumacher等人报告的最大前列腺癌GWAS和荟萃分析中，确定了63个新的前列腺癌易感位点，使已知位点的总数达到167个（ 12 ）。有了这些遗传信息，就可以利用遗传身份信息包，针对高危人群的前列腺癌筛查计划。这种筛查计划可以针对那些有临床显着前列腺癌风险的人，并且能够取代非特异性PSA筛查并避免不必要的前列腺活检。一旦前列腺癌被诊断出来，受影响的个体遗传特征可以用来预测疾病的侵袭性和进展。此外，可以基于这些遗传肿瘤谱制备个体化靶向治疗，以提高治疗方案的精确度。

种族

      前列腺癌的发病率存在种族和地理差异。非洲黑人后裔男性的发病率、严重程度和死亡率较高。在美国，不同民族/种族群体之间存在三倍的差异，非洲裔黑人男性的发病率最高（ 13 ）。与白人男性相比，美国黑人男性的死亡率高出2.4倍（ 14 ）。一个可以解释这些发病率和死亡率差异的观察结果是种族/民族群体中多种前列腺癌遗传风险位点的患病率（ 15 ）。Rani等人的一篇综述解释了较低TMPRSS-ERG融合，PTEN缺失，基因差异甲基化（SNRPN，SHANK2，MST1R和ABCG5）的观察结果，以及MNX1在非洲裔男性中的上调促进了癌变，因为这种保护性肿瘤抑制作用的缺失。在红细胞中发现的另一种趋化因子受体DARC，它们从前列腺肿瘤微环境中去除趋化因子，已被证明在大部分非洲男性中耗尽，导致该种族群体的发病率和死亡率增加（ 16 ）。

吸烟和饮酒

     在前列腺癌的可改变的危险因素中，吸烟已被证明与前列腺癌发病率和死亡率有关。Huncharek等人对24项队列研究进行的荟萃分析显示，当前吸烟者患前列腺癌的风险或发病率没有增加，但风险随着吸烟量的增加而增加。此外，戒烟者患前列腺癌的风险增加，重度吸烟者患前列腺癌相关死亡的风险增加24-30%（ 17 ）。以前的研究尚未对饮酒和前列腺癌风险做出决定。然而，一项针对 340 项研究的系统评价和荟萃分析指出，饮酒与前列腺癌风险之间存在显著的剂量-反应关系。与不饮酒者相比，风险随着酒精摄入量的增加而增加（ 18 ）。这种关系对公共卫生战略产生影响，这些战略可能会降低发达国家患前列腺癌的风险。

肥胖和代谢综合征

     肥胖和体重指数增加与包括前列腺癌在内的许多癌症有关，肥胖增加导致前列腺癌死亡风险增加（ 19 ）。根据Cao和Ma的荟萃分析，增加5kg / m2在体重指数中，前列腺癌死亡的风险增加了20%（ 20 ）。尽管如此，为什么会这样，其基本机制仍然难以捉摸。与前列腺癌和肥胖风险相关的三个可能原因是胰岛素样生长因子1（IGF-1），性激素和脂肪因子（ 21 ）。最近，更多关于脂肪因子的研究，脂肪因子是由脂肪细胞分泌到血浆中的趋化因子，在这方面已经取得了一些进展。其中一种脂肪因子是脂联素，它已被广泛研究并与前列腺癌的发展和进展有关。随着肥胖的增加，血浆脂联素浓度下降，特别是在男性中（ 22 ）。Liao等人的一项荟萃分析显示，较低浓度的脂联素与较高的前列腺癌风险显着相关，具有各种可能的解释机制，包括抗炎，抗增殖，AMPK和Wnt信号通路（ 23 ）。因此，在未来，脂联素可能是前列腺癌诊断中的潜在生物标志物。      代谢综合征是一组疾病，包括高血压，高血糖，高胆固醇血症/高甘油三酯和腰围增加的多余体脂。代谢综合征与结直肠癌和乳腺癌等常见癌症的风险增加有关。在前列腺癌中，代谢综合征已被证明与前列腺癌的发病率有轻微的关联（OR 1.17），并且与更具侵袭性的疾病和生化复发有更大的相关性（ 24 ）。这在REDUCE试验中对8122名男性进行了支持，该研究显示，具有三种或更多代谢综合征的成分与更高级别前列腺癌的风险显着相关（ 25 ）。这一发现可能表明，控制代谢综合征的影响可以防止侵袭性前列腺癌的进展。

身体活动、饮食和营养

      许多研究表明，身体活动与前列腺癌进展和死亡的风险之间存在负相关关系。一项针对2705名患有前列腺癌的男性的大型研究表明，每周至少进行三小时剧烈运动的男性的前列腺癌特异性死亡风险比每周运动少于1小时的男性降低了61%（ 26 ）。然而，没有具体证据表明增加身体活动或定期体育锻炼是否可以降低患前列腺癌的风险。      饮食和营养与许多癌症有关，包括前列腺癌。许多研究已经调查了前列腺癌和我们消耗的物质的关联 - 脂肪摄入量，钙，乳制品，番茄红素，大豆消费，硒，维生素D，加工食品和西方饮食。食用高度加工食品会增加患前列腺癌的风险，相反，摄入未加工/有限的加工食品与降低前列腺癌的风险有关，如PROtEuS研究所示（ 27 ）。这就解释了为什么高度加工的快餐的西化饮食与较少加工食品的发病率有更高的相关性。关于素食，最近的一项荟萃分析包括近200名患有前列腺癌的男性，与非素食饮食相比，素食饮食与前列腺癌风险之间没有任何显着关联（ 28 ）。番茄红素是一种在西红柿和西瓜中发现的红色色素类胡萝卜素。Rowles等人的一项系统综述显示，增加饮食和循环番茄红素可以降低前列腺癌的风险。较高的膳食摄入量和循环番茄红素水平对应于前列腺癌风险的更大降低（ 29 ）.在大豆消费量高的亚洲国家，前列腺癌的发病率要低得多。这导致了对大豆食品与异黄酮水平（染料木黄酮和大豆苷元）及其与前列腺癌的相关性的大量研究。Applegate等人的系统评价的结论显示，大豆食品消费量的增加显着降低了患前列腺癌的风险（ 30 ）。SELECT试验（硒和维生素E癌症预防试验）没有显示硒和维生素E补充剂在降低前列腺癌风险方面有任何益处，但实际上增加了高级别癌症和2型糖尿病的风险（ 31 ）.孟德尔随机分析显示，补充硒并不能增强前列腺癌的预防，并可能导致晚期前列腺癌和2型糖尿病的风险增加 .      含有大量钙的乳制品已经在前列腺癌中得到了广泛的研究。大多数研究表明，乳制品的膳食摄入与高钙的摄入之间存在正相关前列腺癌（ 33 ， 34 ）。一个可能的机制在于，钙水平的增加将抑制1，25二羟基维生素D（骨化三醇）的水平，骨化三醇是维生素D的活性形式.骨化三醇已被证明可以影响细胞周期，诱导细胞凋亡并抑制正常前列腺上皮细胞的生长，以及前列腺癌细胞系和前列腺癌细胞的原代培养物（ 35 ).乳制品与胰岛素样生长因子水平的增加有关，这与高级别前列腺癌有关（ 36 ）.然而，世界癌症研究基金会关于饮食和癌症的专家报告指出，钙摄入量是前列腺癌的“可能”危险因素，但乳制品的证据薄弱且不确定（ 37 ）。 鱼类消费量较高的国家记录的前列腺癌发病率低于西方饮食中鱼类摄入量低的国家。各种研究观察鱼的摄入量和前列腺癌的进展有好坏参半的结果，一些显示风险降低，而另一些则显示没有关联（ 38 ， 39 ）。有趣的是，Richman等人表明，在前列腺癌诊断后食用鸡蛋和有皮肤的家禽，可能会增加前列腺癌进展的风险（ 39 ）。 由于有关饮食，营养，体重，运动及其与前列腺癌的相关性的大量文献，人们只能在降低前列腺癌风险的方法上实用。因此，对于那些担心前列腺癌风险的人，Wilson等人建议戒烟，增加体育活动，并观察健康的体重。作者还建议增加鱼类和西红柿的摄入量，同时减少乳制品的摄入量（ 40 ）。2018年世界癌症研究基金会/美国癌症研究所癌症预防建议和前列腺癌显示，三个组成部分 - 限制含糖饮料，重度加工食品和酒精的消费 - 与降低前列腺癌风险独立相关（ 41 ）。

药物

    长期以来，二甲双胍一直是治疗2型糖尿病的基石，但最近的兴趣已经揭示了其抗肿瘤特性，特别是在前列腺癌患者中。在Ahn等人的一项综合综述中，有许多研究表明二甲双胍的使用与前列腺癌风险和进展的降低有关，而其他研究则注意到与发病率或生存率无关。已经显示了二甲双胍的各种抗肿瘤机制，涉及许多途径，如腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）活化，抑制哺乳动物靶标雷帕霉素（mTOR）活性和诱导细胞凋亡（ 42 ）。在最近一项调查二甲双胍使用和前列腺癌风险的队列研究的荟萃分析中，没有注意到关联（ 43 ）。尽管如此，目前有正在进行的临床试验正在研究在转移性前列腺癌患者中使用二甲双胍单一疗法或与雄激素剥夺疗法结合使用，希望为二甲双胍在提高前列腺癌生存率方面提供一些启示。他汀类药物也被认为会延缓前列腺癌的进展。在英国对11，000名前列腺癌患者进行的一项大型研究中，患有他汀类药物的诊断后患者显示前列腺癌死亡风险降低了34%（ 44 ）。此外，对于在诊断前已经服用他汀类药物的男性来说，这种效果甚至更强。另一项回顾性研究表明，与未服用他汀类药物的患者相比，接受抗雄激素治疗和他汀类药物的患者的进展时间更长（ 45 ）。

性与输精管切除术

    有趣的是，Jian等人的荟萃分析显示，在第一次年龄每延迟5年，前列腺癌的风险就会降低4%。作者还得出结论，增加10名女性性伴侣与前列腺癌风险增加1.1倍有关。中度射精频率（每周2-4次）也与前列腺癌风险降低显着相关 。射精的另一方面与输精管切除术有关，也与前列腺癌风险有关。Bhindi等人的一项系统评价显示，输精管切除术与前列腺癌风险之间没有关联 。

激素

     几十年前的初步研究，描述了睾酮/雄激素与前列腺生长的密切关系，并导致抗雄激素治疗成为转移性前列腺癌治疗的基石之一。然而，在过去几年中，我们对睾丸激素的理解，态度和应用到前列腺癌风险，进展和生存方面发生了范式转变。Morgentaler等人描述的雄激素受体饱和模型的机制表明，在前列腺中，由于前列腺内雄激素受体位点完全饱和/结合，高于基线血清睾酮浓度的任何东西都不会进一步刺激前列腺生长（ 48 ）。 Golla等人最近的一篇综述分析了研究的数据，这些研究调查了睾酮在局部前列腺癌中的使用，用于主动监测，观察等待和确定性治疗。他们发现，在补充睾酮以治疗睾酮缺乏症的男性中，前列腺癌诊断的风险没有增加，或者在诊断时更积极的癌症。他们还得出结论，在接受睾丸激素治疗的积极监测和确定性治疗的男性中，癌症进展的风险没有增加（ 49 ）. 关于5α还原酶抑制剂（5ARIs）及其与前列腺癌的相关性，两项初步研究（PCPT和REDUCE试验）为我们理解5ARI与治疗良性前列腺增生引起的下尿路症状和前列腺癌风险的关系铺平了道路。5ARIs阻止睾酮转化为二氢睾酮，二氢睾酮是调节前列腺细胞生长的活性激素。在这两项试验中，发生前列腺癌的风险显着降低（22-24%），但在诊断时发生高级别前列腺癌的风险增加（ 50 ， 51 ）。然而，在进一步的亚分析之后，后来有解释，解释了高级别疾病的风险增加。      此外，两项大型研究证实了5ARIs在降低患前列腺癌风险方面的有效性。Unger等人显示，在16年的随访中，与安慰剂相比，非那雄胺男性患前列腺癌的风险降低了21.1%，并表明短期，七年，使用非那雄胺可以为预防前列腺癌提供长期益处（ 52 ）。这一发现得到了瑞典另一项研究的进一步支持，其中23，442名接受5ARls治疗八年的男性降低了患前列腺癌的总体风险，并且随着药物暴露时间的延长，效果更大。它还显示，5ARI治疗在诊断时不影响发生高级别癌症的长期风险（ 53 ）。

感染、炎症和趋化因子

    慢性炎症通常是许多外源性刺激的结果，如感染，辐射，激素，化学物质和其他有害刺激。在此之后，癌症通常是与慢性炎症相关的后续事件链。癌症相关炎症的关键特征是白细胞的募集，细胞因子和趋化因子的产生，以及随后的进展，血管生成，上皮间充质转化（EMT），迁移和转移（ 54 ）。前列腺癌也不例外，许多研究已经研究了癌细胞产生的趋化因子的作用和前列腺癌相关的慢性炎症途径。趋化因子是影响免疫反应和炎症的趋化细胞因子（ 54 ）。然后，这些炎症环境将与肿瘤微环境相互作用，并可能导致肿瘤的发展和进展。前列腺癌中如此重要的趋化因子的例子是CXCR-在前列腺癌中上调，以及DARC--没有它们将导致前列腺癌的发病率和死亡率增加（ 16 ）。更好地了解肿瘤微环境中的趋化因子及其受体轴将为未来前列腺癌的趋化因子靶向治疗铺平道路。

结论

    综上所述，尽管前列腺癌有许多推定的危险因素，但除了种族和年龄外，尚无确证病因。即使随着年龄的增长，频繁使用成像方式治疗其他原因导致年轻男性前列腺癌的偶然发现增加，这似乎使人们对年龄作为危险因素的作用产生怀疑。虽然前列腺癌家族史有助于早期监测易感个体，但需要做更多的研究来确定家族史在前列腺癌中的真正作用。研究表明吸烟，酒精，饮食，身体活动和其他非遗传因素是前列腺癌危险因素的作用是模棱两可的。GWAS具有巨大的潜力，SNPs的鉴定可以使特定的筛查程序取代非特异性PSA筛查，并避免不必要的前列腺活检。