【醉翁之艺】术后认知训练对心脏手术患者术后神经认知功能障碍的影响——一项随机临床试验

研究背景

大型心脏手术术后常见几种神经认知并发症，如：谵妄、术后认知功能障碍以及痴呆。POCD的定义是：与术前相比，患者术后认知能力在通过认知量表测量的认知领域（语言记忆、选择性注意、单词流利度或执行功能）存在1个标准差(SD)下降。在CABG患者中，术后第一个和第四个月之间的POCD发病率为28%，术后第六个月和第十二个月之间POCD发病率为22%。POCD不仅造成患者认知功能的降低，还会导致患者术后死亡率及ICU住院时间增加，过早离开生活岗位，更严重者会发展至永久性痴呆。但是，除了POCD之外，许多患者在大型手术后也会发生术后认知功能改善（POCI），其频率比POCD约低3-6倍。多项研究表明，健康的老年人、行大型心脏手术患者或术前存在轻度认知障碍的患者似乎可以通过一定的认知训练来改善他们的认知功能。这项前瞻性随机对照研究的目的是调查对行体外循环心脏手术患者术后早期进行纸笔的认知训练是否可以改善POCD。

方法

伦理

该研究已获得Justus-Liebig大学伦理委员会的批准（2014-02-27，28/14），符合赫尔辛基宣言。在进行数据收集前患者均已签署书面知情同意书。

本研究设计为多中心、平行、配对的随机对照实验，分别在以下地点进行：德国巴特瑙海姆心脏外科及康复科；德国吉森大学医院心血管外科及康复科。

患者纳入排除标准：

本研究纳入了计划进行选择性主动脉瓣或二尖瓣置换/重建加或不加CABG的患者。心脏手术采用标准体外循环进行。排除标准：存在中风病史，术前认知功能障碍，潜在神经系统疾病（如痴呆）。

随机化分组与盲法

在招募患者并进行第一次术前神经心理学检查后，研究协调员将患者分配到认知训练组或对照组。使用计算机生成的随机化列表进行随机化分组，配对比1:1。研究协调员告知心理培训主管应该对哪些患者进行培训，参与评估结果变量的外科医生、神经科医生和神经心理学家与研究协调员之间双盲。

术前记录指标即基线指标：包括年龄、性别、学校和职业教育、体重指数、左心室射血分数的严重程度。围手术期记录指标：手术时间、体外循环时间、交叉钳夹时间和有创通气时间。术后记录指标：术后并发症和术后谵妄发生与否。

对照组和认知训练组接受了基于国际功能分类的个性化住院心脏康复治疗。治疗的基本要素是耐力、力量训练、呼吸体操和教育讲座。手术后患者每周接受约 12-14个治疗单位的治疗量，此外，训练组的患者还进行认知训练。认知训练包括标准化的纸笔练习，练习多领域的认知功能，包括单词流利度、工作记忆、注意力和计划能力。每天训练36分钟，每周进行6天训练，持续3周。对照组没有接受安慰剂干预，因为安慰剂（例如阅读报纸）可能对认知能力产生影响。两名专业神经心理学家在手术前1-2天、出院后和出院后3个月对患者进行认知测试。

主要与次要结果

主要结果是康复出院时对每个神经心理功能的训练效果（POCD/POCI）。次要结果是出院后3个月对 POCD/POCI 和各项神经心理功能的训练效果以及对抑郁和焦虑的训练效果。

POCD/POCI的定义：认知功能下降/改善至少一个标准差（SD）。为了测量评估前和评估后之间 1 SD 的差异，我们使用Z分数评估1个标准差的差异，即通过单个原始值与基线数据的平均值的差异除以总基线数据的SD。使用德国版医院焦虑和抑郁量表（HADS-D）评估患者一周内是否存在抑郁和焦虑状况。

统计分析

De Tournay-Jetté等人对心脏手术患者进行的认知训练显示，在与抑制或言语自由回忆（短时延迟）有关的神经心理学测试中，训练相关的效应大小为中等至较大（η2 = 0.10-0.23）。为了避免低估所需的样本量，该研究团队使用较小的效应值（η2 = 0.10）来计算样本量。使用这一效应值，在协方差分析（ANCOVA）的背景下，需要73名患者的总样本量才能达到80%的统计功效，显著水平为P=0.05（双侧）。该研究团队预计从基线（114名患者）到康复出院（91.2名患者）的失访率为20%，然后从出院到3个月随访（72.96名患者）的失访率为20%。因此，基线评估时招募的患者人数被固定为114人。使用分析软件G*Power（3.1.9.2版）进行统计分析。

为了揭示训练对认知的影响，用Pearson's χ2检验比较了各组之间二分法（是/否）POCD和POCI变量的频率。各组之间POCD/POCI频率差异的效果大小由OR和95%的置信区间（95% CI）决定。为了确定认知训练对各神经心理学参数以及抑郁和焦虑的影响，以术后测试值为因变量，各组（对照组或训练组）为固定因素，术前测试值为协变量，进行方差分析。方差分析的假设是用Levene检验因变量的方差均匀性，因变量的QQ和分布图的正态性，以及用Pearson的积矩相关计算因变量和协变量（术前测试值）之间的统计学意义上的相关性。方差分析结果的效应大小以η2给出。当违反方差分析的假设时，计算前测和后测的差异值，然后用曼-惠特尼U检验对象间效应。为了控制可能影响结果的混杂变量的可能性，该研究团队进行了人口统计学变量、围手术期和术前与术后测试之间的神经心理学变化之间的相关分析。统计学意义的标准被设定为P < 0.05（双侧）。我们的数据集采用了按方案分析的方式进行评估。在次要的方法中，我们使用了意向治疗（ITT）分析，规格如下。对于每个在随访评估中因患者退出而导致数据缺失的单一神经心理学参数（见流程图中的原因），该研究团队在SPSS（22版）中采用了多重归因的方法。归因的方法是完全条件规范法，这是一种迭代的马尔科夫链蒙特卡洛方法。该研究团队将迭代次数设定为10次。在线性回归模型中，使用组别、年龄、教育程度以及基线、康复出院和3个月随访的神经心理学值作为预测因素。

研究规模

2016-07-13到2020-01-08期间，共有130名患者入组、随机分组并进行术前测试。最后一名患者于2020-02-27接受了为期3个月的随访检测。将130名患者随机分组后，36名患者（训练组，n=18；对照组，n=18）在训练或对照干预开始前失访。因此，最终94名患者（训练组，n=47；对照组，n=47）被认为是基线样本，基线特征（见表 1）或基线神经心理学测试没有组间差异。此外，13 名患者（训练组，n =10；对照组，n=3）失访，15名患者（训练组，n=5；对照组，n=10）在术后3个月的随访中失访，失访原因见图1。培训干预持续了 14.9（SD=2.5）天，无不良事件。

Figure 1: Consolidated Standards of Reporting Trials flflowchart illustrating all steps in the study from randomisation to follow-up and analysis. ICU: intensive care unit.

结果

主要结果

在康复出院时，与对照组（n=44）相比，训练组（n = 37）在使用 Trail Making Test-A（TMT-A）（F [2.78] = 5.66, P = 0.020, η2=0.04），通过Regensburger单词流利度测试 (RWT) 表示语音单词流利度（F [2.78] = 6.18，P= 0.015，η2 = 0.06），而在对照组在上述检测中表现出显著恶化。

康复门诊出院时，对照组POCD发生率为50%（n =22），训练组为19%（n =7），组间差异具有显著性（χ2 [1]=8.45，P=0.004；OR = 4.29, 95% CI [1.56–11.80]）。训练组POCI发生率为22%（n =8），对照组为18%（n =8），组间差异无显著性差异（χ2 [1]=0.15，P =0.699；OR=0.81，95 % CI [0.27–2.41]）。

次要结果

在康复出院后3个月内对67名患者（训练组，n = 33；对照组，n = 34）的分析结果表明：与对照组相比，训练组在视觉识别记忆领域具有统计学意义的明显改善。短期表现测试（U = -2.22，P = 0.027，η2=0.07），用听觉语言学习和记忆测试（VLMT）（ F [2.64] = 4.21, P= 0.044, η2= 0.04）, 用字母数字跨度测试（LNS）（F [2.64] = 6.77, P = 0.011, η2 = 0.07）测试的语言工作记忆广度, 用 RWT 测试的语音词流畅性（F [2.64] = 6.99, P =0.010, η2= 0.07）。在具有潜在混淆的连续人口统计变量的调整后的ANCOVA中，只有教育作为附加协变量对 SKT 代表的认知抑制有显著贡献（ F [3.63] = 4.25， P  = 0.043，η 2 = 0.02）。

3个月随访时，对照组POCD发生率为29%（n=10），训练组为6%（n=2），两组间差异显着（χ2 [1]=6.21，P=0.013；OR=6.46，95% CI [1.29–32.28]）。训练组POCI频率为36%（n  =12），对照组为15%（n  =5），组间差异显著（χ2 [1]=4.15，P  =0.042；OR=0.30，95% CI [0.09–0.99]）。

从基线到康复出院，使用 HADS-D 未检测到训练组与对照组在抑郁或焦虑方面存在组间差异（训练组，n =36；对照组，n =40）。在术后3个月的随访中， 与使用 HADS-D 测量的对照组（n=33）相比，训练组（n=33）的抑郁症略有改善（U=-1.86, P = 0.063, η2 = 0.05）。

亚组分析

在术后出院时和术后3个月的随访中，各组之间谵妄患者的分布不均（对照组n= 4；训练组n=0）。由于谵妄是POCD发展的一个危险因素，该研究团队排除了所有谵妄病人。在这个调整后的分析中，排除了所有神志不清的病人，在康复诊所出院时对POCD/POCI的训练效果与神志不清的病人几乎相同（POCD:对照组50%[n=20]，训练组19%[n=7]；χ2[1]=8.16，P=0.004；OR=4.29，95%CI[1.53-12.01]/POCI：训练组22%[n=8]，对照组18%[n=7]；χ2（1）=0.21，P=0.648；OR=0.77，95%CI[0.25-2.38]）。即使在进行认知干预3个月后，对POCD/POCI的训练效果似乎仍然存在并与谵妄无关（POCD发生率：对照组30%[n=9]，训练组6%[n=2]；χ2[1]=6.25，P=0.012；OR=6.64，95%CI[1.30-33.88]/POCI：训练组36%[n=12]，对照组13%[n=4]；χ2[1]=4.40，P=0.036；OR=0.27，95%CI[0.08-0.96]）。

醉翁之艺 点评

该研究团队的研究结果表明，认知训练一定程度上可以改善POCD，POCD发生率在认知训练组与对照组之间存在统计学显著差异：对照组的频率为 50%（ITT 分析中为 23%），而训练组为 19%（ITT 分析中为 6%）。作为长期效应，出院后 3 个月，对照组的POCD发病率仍然显著高于训练组的（29%（ITT=30%）vs 6%（ITT=13%）），除了训练组POCD发生率较低外，与对照组（15%）相比，训练组术后出院3个月后POCI显着较高（36%。

该研究存在一定局限性：

（1）该研究只检查了行CABG术的患者。缺乏非CABG组与健康对照组之间的比较。

（2）该研究无法确定在认知训练结束后以及术后3个月随访期间，患者是否进行了认知增强活动（玩游戏、阅读书籍、社交活动）。

（3）认知增加培训仅针对老年患者，缺乏成年患者相关数据

（4）样本量较小。

（5）失访率较高。

编译 张一哲 审校 苏殿三  

原文链接：1. Butz M, Gerriets T, Sammer G, El-Shazly J, Tschernatsch M, Huttner HB, Braun T, Boening A, Mengden T, Choi YH, Schoenburg M, and Juenemann M. Effects of postoperative cognitive training on neurocognitive decline after heart surgery: A randomized clinical trial. Eur J Cardiothorac Surg 2022.

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