根治性前列腺切除术后尿失禁手术治疗的利弊评估

1. 1.引言

2. 前列腺切除术后尿失禁（PPI）导致对患者生活质量的严重有害影响，特别是心理困扰和抑郁，经常使根治性前列腺切除术复杂化  。手术后不久，大多数患者患有漏尿，并且在12个月后，由于尿液丢失，大约25%的患者每天至少需要一个尿垫，此后几乎没有改善  。因此，目前的指南通常建议在手术后至少12个月进行手术治疗  。  1%-10%的PPI患者需要手术治疗  。外科医生通常使用四种类型的干预措施之一来治疗PPI：填充剂，男性合成吊带，可调节失禁治疗（ACT）和人工尿道括约肌（AUS）。尽管存在显著的并发症发生率，但AUS仍被视为治疗PPI的黄金标准  。然而，较新的设备提供了根据患者特征和偏好选择干预的机会[  。 对于泌尿科医生及其患者来说，选择最佳设备可能具有挑战性。所有先前发表的系统评价和针对该主题的荟萃分析都集中在益处上，但没有强调伤害或患者的期望，并且没有研究解决证据的确定性  。  鉴于最近的争议和历史上一些最大的诉讼，批评者对未能披露与用于骨盆底疾病的女性合成网状吊带相关的可能不良事件表示担忧  。为了避免重复披露不充分的情况，我们进行了一项系统评价，使用推荐、评估、发展和评价分级（GRADE）方法评估PPI手术干预的利弊，以评估证据的确定性。  

3. 2. 证据获取
   

本系统评价和荟萃分析是根据GRADE指南、系统评价和Meta分析首选报告项目（PRISMA）报告指南和系统评价Cochrane手册[26]、[27]、[28]进行的。 该研究方案已在PROSPERO CRD42018073923注册并发表在F1000上，为该评价提供了详细的方法和基本原理[29]。

2.1. 资格标准

没有语言或国家限制的观察性试验和随机试验涉及PPI的手术治疗，如果它们包括至少50名PPI患者并报告了至少一个感兴趣的结局，则符合条件。随访时至少20%的损失相关的结果被排除在分析之外。补充表1提供了详细的资格标准。

2.2. 数据源和搜索

在与经验丰富的研究图书馆员一起制定检索策略后[29]，我们从1997年1月1日至2018年9月3日使用OVID和PubMed平台检索了Medline，Embase和Cochrane图书馆。审稿人仔细阅读了指南、综述和重要文章的参考文献列表，以补充研究。

2.3. 研究选择

由两名审稿人组成的小组，按照详细说明，经过正式培训后，通过筛选标题和摘要以及可能符合条件的文章，筛选全文，独立解决资格问题。分歧通过讨论解决，或在需要时由第三位审稿人解决。当在多个出版物中报告同一队列时，仅纳入了最新的研究。

2.4. 数据收集过程

使用试点数据提取表[29]，训练有素的审稿人团队独立提取数据，通过讨论或在必要时通过第三方裁决（P.R.）解决分歧。当在多个出版物中报告同一队列时，仅纳入了最新的研究。

2.5. 数据提取

成对的评价员独立提取有关患者特征的数据;PPI的严重程度定义为轻度（2次或更少卫生巾或<100 g/24 h）、中度（少于5次或<400 g/24 h）和重度（5次以上或>400g/24 h）[9];干预措施;比较器;和结果。已发布的协议包括详细的数据项 [29]。

2.6. 成果

通过治愈率评估益处，定义为每天使用不超过一个安全垫或一个垫[30]，[31]。对于危害，我们专注于再手术率，定义为任何二次外科手术，例如修复，植入设备或二次植入后续设备以纠正PPI。

其他获益结果包括：

1使用24小时垫重量测试的治愈率定义为每天<10g尿失禁

2改善率定义为每天使用护垫数量减少≥50%和/或每天佩戴两个或更少的护垫

3使用 24 小时垫重量测试的改善率，定义为减少 ≥50% 的尿失量/24 小时

4每天平均焊盘数量

5从基线到随访的 24 小时尿垫重量变化

6患者总体改善印象（PGI-I）的平均得分

7尿失禁-生活质量 （I-QOL） 问卷评分的变化

其他危害结局包括：

1通过部分更换设备来定义的手术改版

2手术外植定义为完全移除装置

3使用Clavien-Dindo分类III-V级的严重短期不良事件

4器械相关不良事件，包括器械迁移或故障、尿道糜烂和下尿路症状

5手术相关不良事件，包括感染、伤口疾病、尿道萎缩或瘘管或狭窄、疼痛或感觉异常、出血以及膀胱或尿道损伤

2.7. 质量评估

由两名训练有素的评价员组成的团队独立地解决了个别研究中的偏倚风险，在队列研究中使用CLARITY偏倚风险仪器，在前后研究中使用Sherbrooke偏倚仪器[29]，[40]，[41]。

偏倚风险分别评估其益处和危害。在获益方面，当两个或更少的结构域被评为可能具有高偏倚风险且没有结构域被评定为绝对存在偏倚高风险时，研究被归类为低偏倚风险的研究，否则被归类为偏倚高风险[29]。对于危害，如果没有项目被评为绝对的偏倚高风险，并且一个或更少的项目被评为可能的偏倚高风险，则将研究归类为具有低偏倚风险的研究，否则列为偏倚的高风险。

措施的分析和摘要

鉴于没有先前的证据证明可调节的雄性合成吊索优于固定吊索，所有与吊索有关的研究都集中在一起[10]，[22]。我们将二分类结局作为比例进行分析，计算比例的汇总估计值，相应的95%可信区间（CI）使用方差的逆生成研究权重，并将连续结局报告为均值和均值变化，相应的95%CI是根据干预前后的均值计算的。对于没有方差测量的报告结果，我们使用Wan等人[42]的方法计算缺失数据。如果没有报告，使用归因方法确定干预前后变化的标准偏差，如Cochrane手册[28]所示。由于在测试值之间未发现统计学意义，因此使用0.5的相关性。

2.9. 结果的合成

 所有结局均使用DerSimonian和Laird随机效应模型进行分析，仅使用随访时丢失<20%的数据。我们对二元和连续结果的比例、均值和均值变化进行了荟萃分析，使用I评估异质性2统计 [26]， [28]， [43].短期被定义为12个月（范围6-36个月），长期定义为>36个月。

亚组分析按照研究方案中的定义进行[29]。如果偏倚风险证明一个解释（p <0.05，使用χ2测试），估计仅来自偏倚研究的较低风险。使用益处的主要结局对特定人群（重度PPI和盆腔放疗史）进行了其他分析[13]，[15]。对益处和危害的主要结局进行了二次分析，使用可用于在36个月的随访后报告其结果的研究的最长数据。对于包含十多项研究的分析，我们通过视觉检查漏斗图的不对称性解决了发表偏倚问题[。

2.10. 证据的确定性

 GRADE方法为评估证据的确定性提供了框架。补充表2对GRADE方法中可能的四个确定性水平的解释[46]。根据我们的置信度对证据的确定性进行评分，即干预措施在避免不可接受的伤害的同时实现了可接受的益处水平[26]。我们通过与两名患有PPI的患者和加拿大癌症协会的患者倡导者合作，建立了可接受性的阈值，并评估了每个测量结果的重要性。在项目负责人主持的讨论中，三位与会者就最低限度的可接受惠益和最大可接受的不良事件达成了共识。例如，如果患者确定的治愈阈值为70%，干预的计算效果为65%（95%CI 55-75%），则我们降低了不精确性，因为效果包含在CI中，这意味着该效果可能对应于患者确定的阈值的确定性较低。由于观察性研究设计，获益结果开始时具有低确定性。当点估计值大于患者确定的阈值时，我们将我们的确定性评为重要益处，当点估计值小于阈值时，我们的确定性没有重要益处。我们仅在包含至少200名参与者的分析中对确定性进行了评估。例如，如果患者确定的治愈阈值再次为70%，计算的效果为80%（95%CI 75-85%），则我们评估了大效果，因为CI的最低界限高于阈值，这意味着更高的确定性，即效果对于患者的阈值是可以接受的。

被认为对手术直接相关的伤害结果始于高确定性评级（即再手术，手术修复和外植）。至于与手术非特异性相关的结局，由于其他原因（即下尿路症状，感染，疼痛等）而发生这些症状的可能性，因此评分开始为低确定性。与益处结果相同，当CI超过患者确定的伤害阈值时，我们对不精确性的确定性进行了评分。当点估计值高于阈值时，我们将确定性评为重要程度的危害，当点估计值低于阈值时，我们对确定性没有重要危害。当点估计值高于阈值时，该干预被评估为具有显着的危害增加。例如，如果患者确定的再手术阈值为10%，计算出的效果为20%（95%CI 15-25%），则从患者的角度来看，干预措施导致再手术的重要增加的确定性很高。

患者参与

患者和倡导小组合作伙伴参与确定研究问题的重要性，并确定所评估的所有结局指标的相对重要性。此外，患者伴侣确定了所有主要和次要益处和危害结果的相关阈值。这有助于指导对证据确定性相对于患者期望的判断。患者伴侣还就结果的解释提供建议，并将参与结果的传播。

3. 证据综合

3.1. 结果3.1.1. 研究选择和特征

图1显示了一个PRISMA流程图，描述了选择过程[27]。85项合格研究（27个队列和58个前后研究），其中19项涉及多个中心，包括来自19个国家的13 100名受试者（补充材料）。样本量从50至1082例不等，平均随访期从6至99.6个月不等。

1. 图 1.研究选择—PRISMA 流程图。PRISMA = 系统评价和荟萃分析的首选报告项目;UI = 尿失禁。

研究内偏倚的风险

补充图1和图2分别给出了偏倚评估的摘要和详细风险。27项队列研究中有12项被证明对益处和危害的偏倚风险较低。在58项前后研究中，36项被证明对益处的偏倚风险较低，31项对危害的偏倚风险较低。

3.1.3. 结果的重要性

结果的重要性被确定为所有结局的关键，除了24小时垫重量测试的变化结果，根据患者伴侣确定这对决策很重要。补充表5详细列出了结局的重要性。

3.1.4. 证据的确定性

主要结局的调查结果摘要见表1，表2。补充表6提供了所有结局结果的详细摘要。

a对不同干预措施的分析包括不同的人群。

b观察性研究以低质量的证据开始。

c基于患者对该结局的重要阈值为 60%。

d我们在两项研究中都对偏倚风险进行了一次评分，并因CI不重叠而导致不一致（I2= 92.8%，p < 0.001）。

e我们因不精确而降低了一个级别，因为阈值包含在CI中。

f我们对偏倚风险进行了一个评分，因为在六项ACT研究中的四项中发现了高偏倚风险，并且由于阈值包含在CI中，因此由于严重不精确而降低了一个水平。

g我们对严重偏倚风险的评分降低了一个水平，因为在九项AUS研究中的五项中发现了高偏倚风险，并且由于CI的最低界限高于患者重要阈值，我们评估了大影响，并且荟萃分析包括至少200名参与者。

+基于患者对该结局的重要阈值为 10%。

a 观察性研究以高质量的证据开始。

b异质性部分由偏倚风险的具有统计学意义的亚组分析解释，因此使用偏倚风险较低的亚组来表示效果的总体估计。

c   我们因不精确而降低了一个级别，因为阈值包含在CI中。

d我们因不精确性而降低了一个级别，因为阈值包含在CI中，一个级别是不一致的，因为纳入研究的点估计朝着不同的方向发展。

短期固化率

合并固化的比例为26.1%（95%CI 10.6–51.4%，I2= 92.8%，极低质量证据）的填充剂，58.6%（95% CI 51.3–65.5，I2= 吊索的89.1%，极低质量的证据），63.2%（95%CI 57.6–68.5，I2= ACT 的 22.5%，极低质量证据），74.0%（95% CI 61.2–83.7，I2 = 92.1%，低质量证据）的AUS（表1和图2）。

图 2.使用每天的垫子数量对短期固化率进行Meta分析。ACT =可调节的失禁治疗;CI = 置信区间。

3.1.6. 短期再运营

没有关于bulking agen的研究报告这一结局。对于slings，在偏倚亚组的风险之间发现统计学意义，并且选择偏倚亚组的较低风险来代表总体估计（p <0.0001）。合并估计值为5.8%（95%CI 1.9-11.6，I2slings=94.1%，中等质量证据），ACT为23.8%（95%CI 5.9–61.0，I2 = 95.5%，低质量证据），22.2%（95% CI 15.2–31.3，I2= 92.3%，高质量证据）的AUS（表2和图3）。    

图 3.短期再手术的Meta分析。ACT =可调节的失禁治疗;CI = 置信区间。

长期I治愈率

一项关于bulking agent的单项研究报告治愈率为 10.3%（95% CI 4.2–20.1，n = 68，低质量证据）。合并估计值为48.3%（95%CI 31.1–65.9，I2= slings88.4%，极低质量证据），56.3%（95%CI 39.4–71.9，I2= ACT 为 88.9%，极低质量证据），64.7%（95% CI 51.6–75.9，I2= 95.7%，极低质量证据）用于 AUS（补充图 3）。  

3.1.8. 长期再手术

至于短期，任何bulking agent研究都没有报告这一结果。对于 AUS，在偏倚亚组的风险之间发现了统计学意义。因此，选择偏倚风险较低的亚组来表示总体估计值（p = 0.019）。合并估计值为 3.9%（95% CI 1.7–9.0，I2= 吊索的41.0%，高质量证据），43.1%（95%CI 36.8–49.8，I2= 0%，中等质量证据）的ACT，35.7%（95%CI 31.1-40.7，I2= 88.5%，高质量证据）为AUS（补充图4）。  

3.1.9. 其他结果

补充表7给出了其他结局的调查结果摘要，补充图5给出了合并比例的相关图。补充表8提出了亚组分析，其中分别在3项和11项有益和危害的荟萃分析中检测到偏倚亚组风险之间的统计学意义。每天平均焊盘数量见补充表9。  

3.1.10. 出版偏见

未检测到发表偏倚的证据。补充图 6 显示了漏斗图。  

3.2. 讨论

3.2.1. 主要调查结果的陈述

本研究的结果对目前有关PPI手术治疗的益处和危害的证据进行了全面评估。接受AUS和ACT放置的患者在短期内（即手术后3年内）再手术的可能性超过20%（AUS的高确定性和ACT的低质量），而接受吊带放置的患者的短期再手术率可能低于10%（中等确定性; 表 2）。填充剂的短期治愈率可能在 26%附近，slings 59%，ACT 63% 和 AUS 74%（低确定性;表 1）。从长远来看（即>3年），低或非常低的确定性证据表明，所有干预措施的长期益处较小，而ACT和AUS的再手术次数更多。虽然，接受AUS的队列比我们评价的其他干预措施具有更高的重度PPI和既往放疗率（补充表4），这可能有助于更高的再手术率。需要对类似人群中的不同干预措施进行直接比较，以更好地为患者决策提供信息。  

3.2.2. 研究的优缺点

 这项系统评价和荟萃分析包括迄今为止报告的最大的研究和受试者库。这也是首次提出PPI所有四种主要干预措施结果的综述。我们提供了对益处和危害的完整解释，后者在最近发表的关于吊索和AUS的荟萃分析中被省略。一些荟萃分析报告了危害[，但在当前审查之前，没有一个涉及再手术，我们的患者伴侣认为这一结果非常重要。我们的综述的其他优势包括一个由方法学和内容专家以及患者和倡导小组合作伙伴组成的团队，后者告知我们选择患者重要的结果，以帮助临床医生和患者做出决策。在评估证据的确定性时，我们明确规定了重要益处和危害的阈值，这是迄今为止系统综述中独特的方法。这种方法通过与患者伴侣的详细对话，使我们能够评估大的影响，允许一些证据达到中等或高确定性。    其中一个局限性是，大多数可用的研究被发现在方法学上存在重大偏倚风险，并且不符合报告标准。值得注意的是，大多数研究是低质量的研究设计，缺乏经过验证的结局，并且在随访时有明显的损失。我们排除了<50名受试者的研究和随访损失>20%的研究，代表了对更高质量证据的关注。尽管做出了这些努力，但大多数分析都证明了明显的异质性。我们对与偏倚风险和随访时间长短相关的亚组假设的检查未能完全解释研究结果的差异。此外，价值判断来自有限的患者和倡导团体合作伙伴样本。最好从广泛的利益攸关者抽样调查价值观和偏好。然而，根据与患者的详细对话来指定明确的阈值是该领域向前迈出的重要一步。         最后，外科医生和中心经验等特征以及设备差异可能对疗效和并发症产生重要影响。不幸的是，目前，外科文献，特别是吊带的外科文献，不允许对潜在重要因素进行这种程度的歧视。因此，我们决定将雄性合成吊带作为一个整体进行分析，这一决定可能会引起争议，因为许多专家认为吊索装置之间存在临床结果差异。然而，这一决定得到了文献中缺乏证据支持这种差异的支持。事实上，Meisterhofer等人最近的一项荟萃分析[22]比较了固定和可调吊索，并指出两组都是轻度至中度PPI的有效治疗选择。他们的结果显示重叠的CI（0.50，95%CI 0.45–0.56，范围0.08–0.87 [I2= 82%] 对于固定吊索和 0.61， 95% CI 0.51–0.71， 范围 0.17–0.92 [I2= 88%]用于可调节吊索）。因此，作者无法得出两种类型之间疗效的任何差异。对危害也得出了类似的结论。鉴于目前证据体系的局限性，我们选择将所有吊索汇集在一起，以便对利弊提供更保守（也许是代表性）的估计。我们认为，证据缺乏确定性进一步强调了这一患者群体共同决策的必要性，并暗示当净收益不明确时，应避免定向同意。重要的是，这种局限性也凸显了需要进行良好的随机疗效试验和针对危害的大型高质量观察性研究。  

对临床实践和未来研究的影响

该系统评价确定了当前文献中的几个知识空白，并强调关于手术干预PPI的现有证据包括方法有限且危害报告不均的研究。此外，尽管已知尿失禁会带来有害的心理方面，但关于旨在治愈PPI的4种主要干预措施对患者生活质量的影响的数据很少[47]。由于尿失禁和PPI手术的影响是主观的，因此作者和我们的患者伴侣认为，在将来的研究中应保留经过验证的患者报告结果，例如PGI-I或I-QOL问卷。此外，重要的是，尽管目前的指南[9]，[10]推荐AUS用于有重度PPI或放射治疗史的患者，但报告了这些特定高危人群的罕见队列（4项研究，包括97名受试者）。这质疑了这些建议的强度，并证实了进一步研究以解决这一知识差距的必要性。重要的是，与低质量证据相结合的可变益处和危害的高风险使人们对这些干预措施在临床实践中使用之前进行评估的严谨性提出了质疑。因此，应该对批准程序进行审查，也许应该更加严格。获得知情同意时，不仅应讨论利益和危害的证据，还应讨论现有最佳证据的有限确定性以及一些不可预见的影响如何发生。一个更知情的共享决策过程将导致更现实的期望。此外，考虑到最近针对女性阴道网状吊带的大规模诉讼，披露证据中的局限性和可能的危害可能有助于避免未来的诉讼。    

4. 结论

这项系统评价和荟萃分析评估了bulking agents, slings, ACT, and AUS 对 PPI.I的益处和危害。然而，现有数据被证明，在大多数情况下，对益处和危害的确定性有限。在揭示了关于患者满意度和生活质量的数据匮乏之后，应该强调的是，未来的研究应包括患者报告的结局指标。  应权衡每种干预措施的益处和危害以及证据的确定性，并与患者进行彻底讨论，以更好地为决策和最佳患者选择提供信息。  重要的是，缺乏高质量证据凸显了需要更严格的评估过程，并且需要比较不同干预措施的随机对照试验。

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