努力的TGF-β/PD-L1，前路坎坷...

随着康方生物CTLA-4/PD-1双抗成功上市，不禁想起TGF-β/PD-L1。这款双功能融合蛋白（bifunctional fusion protein），国内至少十多家企业布局，但标杆药物EMD Serono的M7824临床上一波三折，至今依旧有20多个临床在进行中，国内恒瑞SHR-1701，同样也开了20多个临床，多个进入3期，但上市之路依旧坎坷...

SHR-1701 1期临床数据

2022年6月23日，肿瘤临床领域内的著名期刊Clin Cancer Res 发表了恒瑞SHR-1701的1期临床（NCT03774979）数据。 

癌种：复发性或转移性子宫颈癌，和AK104上市适应症相同 

首要终点：objective response rate (ORR) per RECIST v1.1 

患者招募：32位 

剂量：30 mg/kg every 3 weeks 临床结果

1. ORR 15.6% （95% CI, 5.3–32.8），PD-L1 positive score 对ORR无影响。高磷酸化SMAD2患者有更高ORR

2. 疾病控制率DcR 50.0% (95% CI, 31.9–68.1)

3. 6个月持续反应率（DoR） 80.0% (95% CI, 20.4–96.9).

4. 中位PFS 2.7 months (95% CI, 1.4–4.1)，按照immune-modified RECIST 4.1 months (95% CI, 1.6–4.3).

5. 12个月OS 54.6% (95% CI, 31.8–72.7).

6. 3-4级治疗相关副作用发生率 34.4%

从宫颈癌的临床数据来看，SHR1701和AK104还是有一定差距的。 目前 SHR-1701有20多项临床在开展，其中结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌或胃食管癌、宫颈癌开始进入3期临床，多联用化疗及其贝伐珠单抗类似药BP102。 山东省肿瘤医院于金明院士在文章中描述，对PD-1耐药的患者，Treg和CD8+T的平衡被打破，SHR-1701的作用机制是恢复Treg和CD8+T的平衡。

恢复T细胞平衡（Cancer Commun (Lond). 2022）

SHR-1701临床研究

• 2期 黑色素瘤 联合temozolomide NCT05106023

• 1/2期 鼻咽癌 联合Famitinib NCT05020925

• 2期 头颈部鳞状细胞癌 单药 NCT04650633

• 1/2期 胰腺癌 联合Gemcitabine and Albumin Paclitaxel NCT04624217

• 1期转移性或局部晚期实体瘤 NCT03710265

• 2期 非小细胞肺癌 联合Fluazopalil NCT04937972

• 2期 实体瘤联合贝伐珠单抗类似药BP102 NCT04974957  NCT04856774

• 2期 直肠癌 联合放化疗 NCT05300269

• 2期 系统化疗失败的非小细胞肺癌 联用/不联用Famitinib NCT04884009

• 2期 3期非小细胞肺癌 联合/不联合紫杉醇+卡铂 NCT04580498

• 2期 3期非小细胞肺癌放化疗后巩固治疗 NCT05177497

• 1/2期晚期实体瘤联合Famitinib NCT04679038

• 2期 晚期转移性非小细胞肺癌 联合Famitinib NCT04699968

• 1/2 期 晚期实体瘤 B细胞淋巴瘤 NCT04407741

• 2期 1线治疗失败非小细胞肺癌  NCT04560244

• 2期 乳腺癌伞式研究 NCT04355858

• 2/3期 转移性结直肠癌 联合 BP102 、XELOX NCT04856787

• 3期 宫颈癌 联合化疗BP102 NCT05179239

• 3期 非小细胞肺癌 联合化疗 BP102 NCT05132413

• 3期 胃癌或胃食管癌 联合化疗  NCT04950322

虽然接连失利，M7824也依旧有20多个临床在招募患者。

TGF-β/PD-L1双功能融合蛋白

无论是EMD Serono的M7824（Bintrafusp Alfa）还是恒瑞的SHR-1701都是anti-PD-L1和TGF-βRII胞外结构域的融合蛋白，同时阻断PD-1/PD-L1和TGF-β。

EMD Serono 和美国NCI等单位也在今年在线发表了综述文章，系统阐述了TGF-β/PD-L1双功能融合蛋白的作用机制，如下图，理想状态下，可以抑制肿瘤细胞存活的多数途径，有良好的抗肿瘤潜力。

Molecular Oncology 16 (2022) 

临床上，确实也看到了一定的有效性，但是要对标K药，或者已经率先上市的AK104，目前看难度很大。不过两家企业均有20多个临床实验在继续，相信未来会有更多的数据披露。 国内还有十多家企业布局了这个管线，能不能出现黑马？ 

参考资料

1. Feng J et al,  SHR-1701, a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-β, for recurrent or metastatic cervical cancer: a clinical expansion cohort of phase 1 study. Clin Cancer Res. 2022 Jun 2:clincanres.0346.2022-2-1 02:08:17.017.

2. Cheng B et al，Anti-PD-L1/TGF-βR fusion protein (SHR-1701) overcomes disrupted lymphocyte recovery-induced resistance to PD-1/PD-L1 inhibitors in lung cancer.Cancer Commun (Lond). 2022 Jan;42(1):17-36.

3. J. L. Gulley et al, Dual inhibition of TGF-b and PD-L1: a novel approach to cancer treatment, Molecular Oncology 16 (2022) 2117–2134

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