肝研速览第五期丨三大期刊4篇研究精华打包奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第五期，我们对发表于Journal of Hepatology、Hepatology、Hepatology research的四篇研究进行分享，以启迪临床。

Journal of Hepatology

阻断肝细胞胆汁酸再摄取可减轻

对乙酰氨基酚过量使用所致的肝毒性

对乙酰氨基酚(APAP)过量使用仍然是导致急性肝功能衰竭的常见原因，通常伴有血清胆汁酸(BAs)水平升高。但BAs的病理生理作用尚不清楚。多特蒙德工业大学莱布尼茨工作环境与人为因素研究中心Ahmed Ghallab等人研究了BAs在APAP诱导的肝毒性中的作用。

该研究对小鼠体内BA的转运进行了活体成像，定量测定了APAP过量的小鼠和患者血清中内源性BA的浓度，通过质谱分析和MALDI-MS成像分析肝组织和胆汁，通过紧密连接蛋白的免疫染色和荧光标记物的活体成像评估了血-胆汁屏障的完整性和氧化应激的作用，确定了BAs的细胞内毒性浓度，并进行干预，以阻断肝细胞从血液中摄取BA。在细胞死亡开始之前，APAP过量使用会在肝中央小叶周围区域引起大规模的氧化应激，同时引起血-胆汁屏障的破坏。因此，BAs从胆小管渗漏到肝血窦中，然后它们通过基侧膜被肝细胞摄取，分泌到胆小管内，重复循环，即BA的“无效循环”，导致细胞内BA浓度升高，高到足以导致肝细胞死亡。重要的是，通过Myrcludex B药理敲除NTCP和Oatp基因敲除阻断BA再摄取，可显著减轻APAP诱导的肝毒性。

过量使用APAP会导致血-胆汁屏障的破坏，导致无效的BA循环，引起大规模的氧化应激，从而导致肝细胞死亡。阻断BA循环可能是APAP中毒后的一种治疗选择。目前只有N-乙酰半胱氨酸这一种药物被批准用于治疗对乙酰氨基酚过量使用所致的肝损伤，且只有在摄入后8小时内给药有效。该研究确定了对乙酰氨基酚过量使用导致肝细胞胆汁酸浓度增加(超过毒性阈值)的机制。阻断这一机制可以防止对乙酰氨基酚在小鼠中引起的肝毒性。来自患者的证据表明，与N-乙酰半胱氨酸相比，这种治疗可能在对乙酰氨基酚摄入后更长的时间内有效。 

摘译自Ahmed Ghallab, Reham Hassan,et.al. Interruption of bile acid uptake by hepatocytes after acetaminophen overdose ameliorates hepatotoxicity. J. Hepatol. 2022, 77, 71-83   

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 张玮 高润平 报道）

Journal of Hepatology

在台湾，接种乙肝疫苗的母亲

所生婴儿无慢性乙肝病毒感染

在全民接种疫苗时代出生的台湾人口中，HBsAg携带率已降至2%以下，而大约5%的人出现隐匿性乙型肝炎(OBI)。然而，患有OBI的母亲将HBV传染给婴儿的可能性还没有得到很好的研究。我们的目标是调查患有obi的母亲是否会将HBV传染给她们的婴儿。

我们从台湾北部的一家三级医院招募了253名1986年7月以后出生的孕妇，她们在婴儿期间接种了乙肝疫苗。测定乙肝病毒血清学和DNA 水平。随访至1岁。表面基因被测序。

在18名接种疫苗的母亲中记录到乙肝病毒感染，其中2名为乙肝表面抗原反应性(0.79%)。17例HBV DNA阳性的母亲中有16例(6.32%)为OBI，DNA中位数为145IU/ml。10名患有OBI的母亲所生的11名婴儿被招募进来。3例婴儿HBsAg阳性，2例HBV DNA阳性(17.0IU/ml和212.0IU/ml)。7名患有OBI的母亲携带多种表面基因变异。两个短暂感染的婴儿携带的变异源自他们母亲的乙肝病毒准物种。所有婴儿都接种了完整的乙肝疫苗。在12个月大的婴儿中，没有一例HBsAg或HBV DNA阳性。

患有OBI的母亲有可能将乙肝病毒传染给她们的婴儿，因此婴儿体内有源自母亲微小变异的表面基因变异。完成乙肝疫苗接种1年后，病毒血症清除。

摘译自Ming-Wei Lai,Yao-Lung Chang, et.al. Absense of chronicity in infants born to immunized mothers with occult HBV infection inTaiwan.J. Hepatol.2022, 77, 15–2.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 宋英慧 胡玉琳 报道）

Hepatology

肝癌抗PD-1治疗的反应和不良事件的

解偶联免疫途径

免疫检查点阻断在肝癌患者中已有一定的前景，但在它的治疗应答中，免疫相关不良事件很常见。在这项研究中，我们旨在揭示，在接受抗PD-1治疗的肝癌患者中发生免疫相关不良事件以及治疗应答的免疫途径及其机制。

使用质谱流式细胞技术和单细胞RNA测序分析32名肝癌患者(新加坡队列)的治疗前和治疗中外周血样本，并将韩国队列(n=29)作为独立验证组，进行流式细胞技术验证。通过对20个治疗前和治疗中的肿瘤活检样本进行批量的RNA测序，以及使用不同免疫治疗组合的肝癌小鼠模型，来对机制进行验证。

在抗PD-1治疗的HCC患者中，使用单细胞免疫分析确定效应记忆型CXCR3+CD8+T细胞亚群和CD11c+抗原提呈细胞与治疗应答相关(分别为p=0.0004和0.0255)，无进展生存期(分别为p=0.00079和0.0015)和irAE(分别为p=0.0034和0.0125)。1型常规树突状细胞被鉴定为与治疗应答相关的特异性APC。其中抗PD-1和抗TNFR2组合被用来解除治疗副作用，从而在肝癌小鼠模型中增强治疗反应，而不增加irAE。

本研究揭示了肝癌患者在抗PD-1治疗应答相关的早期预测因子，并解释了这些免疫亚型在治疗应答与不良反应之间免疫途径的机制。我们还提出了一种新的HCC联合免疫疗法，以在不加剧irAE的情况下增强治疗应答。

摘译自Chuah S, Lee J, Song Y, et al. Uncoupling immune trajectories of response and adverse events from anti-PD-1 immunotherapy in hepatocellular carcinoma [published online ahead of print, 2022 Apr 14]. J Hepatol. 2022;S0168-8278(22)00233-1. doi:10.1016/j.jhep.2022.03.039

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 张海玲 胡玉琳 报道）

Hepatology research

无晚期肝纤维化的丙型肝炎病毒患者

持续病毒学应答后发生肝细胞癌的风险

即使在没有晚期肝纤维化的丙型肝炎病毒(HCV)患者中也观察到持续病毒学应答(SVR)后的肝细胞癌(HCC)。确定无晚期肝纤维化患者HCC发病率的预测因子将使SVR后HCC监测变得有效。

本研究旨在开发预测无晚期肝纤维化的HCV患者SVR后HCC发生率的评分系统。纳入2014年9月至2020年10月期间在26家机构开始直接抗病毒治疗并达到SVR24的1682名无晚期肝纤维化(定义为Fibrosis-4指数<3.25且无HCC病史)的HCV患者。我们将1682名患者分为训练(1122)和验证(560)队列。

在多变量分析中，基线年龄≥65岁(p=0.030)，SVR24时的丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平≥30U/l(p=0.001)，SVR24时的甲胎蛋白(AFP)水平≥5.0ng/ml(p=0.001)是训练队列中HCC发病率的独立预测因子。我们使用这三个因素开发了一个评分系统来预测SVR24后HCC发病率（每个因素加1分）。评分为2或3分的患者在5年的累积HCC发病率为7.1%，并且在验证队列中得分为0的患者没有人发生HCC。

我们的评分系统使用基线年龄、SVR时的ALT水平和SVR时的AFP水平这三个因素用于无晚期肝纤维化患者的SVR后HCC监测。

摘译自: Tahata Y, Sakamori R, Yamada R, Kodama T, Hikita H, Nozaki Y, et al. Risk of hepatocellular carcinoma after sustained virologic response in hepatitis C virus patients without advanced liver fibrosis. Hepatology research.2022 Jun 22.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 唐浩淋 郭晓林 报道）

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