应治尽治的决心，再读《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》

对于慢性乙型肝炎（CHB）患者而言，积极地抗病毒治疗不仅可有效抑制HBV复制、减轻肝脏炎症坏死，并且可有效阻断和逆转肝纤维化甚至早期肝硬化，从而减少肝硬化相关并发症、降低肝细胞癌（HCC）和肝病相关病死率。为此，我国2019版《慢性乙型肝炎防治指南》进一步放宽了抗病毒治疗的适应证[1-2]，对于血清HBV DNA阳性、ALT持续异常(≥1×ULN)，且排除其他原因导致的ALT升高者；HBV DNA阳性、代偿期CHB肝硬化患者；以及HBsAg阳性失代偿期CHB肝硬化患者等，均建议抗病毒治疗。

表1 2015年版与2019年版指南抗病毒治疗适应证对比

尽管国内外指南对CHB抗病毒治疗的适应证均在逐步放宽，但实践经验显示，仍有相当数量的CHB患者因不符合现有标准而未能接受抗病毒治疗，因而可能导致疾病进展甚至死亡。美国一项针对369例HBsAg阳性患者的前瞻性随访研究数据表明[3]，在平均7年的随访期间内，30例患者发展为HCC；37例患者死于非HCC肝病相关死亡；并且在所有患者中，40%～80%的HCC患者以及30%～73%的非HCC肝病相关死亡患者均未满足当时指南推荐的抗病毒治疗标准[4-7]。这提示，在上述治疗标准下，仍有相当比例的CHB患者因未被纳入治疗范围而导致严重后果。

视线回到国内，我国CHB患者数量众多，尤其在当前CHB的诊断率、治疗率仍不高[8]的情况下（分别为19%和11%），如何扩大CHB抗病毒治疗、使更多“不符合现有标准”但却有潜在疾病进展风险的患者接受治疗，是我们临床应该重点考虑的问题。虽然《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版）》（简称2019版指南）[2]对抗病毒治疗适应证做了大幅放宽，但受限于各地临床条件不同以及临床认知参差等原因，例如不同地区医院的DNA检测下限不同，各实验室各中心标准不一，ALT正常值界限也未统一，加之指南也未对这些“疑惑点”给出明确建议（如2019版指南中未对HBV DNA阳性给出清晰的下限值建议），导致很多临床医生对慢乙肝启动治疗的标准判断存在差异。

为此，在2019版指南发布2年后，我国《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》（简称《专家意见》）应运而生[9]。中华医学会肝病学分会组织有关专家，根据相关研究进展和临床诊治实际需求，针对指南落地的实际问题进一步明确了推荐意见，提出了CHB扩大治疗的汇总意见。

概括来说，《专家意见》主要针对以下三个方面提出了抗病毒治疗的建议：

一：扩大筛查

扩大人群筛查HBsAg，提高HBV DNA检测灵敏度，尽早发现需要治疗的患者；强调高敏HBV DNA检测的重要性，并明确HBV DNA检测下限10~20 IU/mL。对于一般人群，特别是HBV高危人群，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、孕妇、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物和抗HCV药物治疗者等应进行HBsAg筛查，做到应筛尽筛（推荐意见1）。

一项前瞻性队列研究[10]，纳入中国台湾1991至1992年间招募的以社区为基础的癌症筛查计划中3653名受试者(年龄在30-65岁) ，受试者的乙型肝炎表面抗原血清阳性、丙型肝炎病毒抗体血清阴性。平均随访11.4年数据显示，随着血清HBV DNA水平的升高，HCC的累积发病率呈上升趋势。一项HBV DNA高敏检测横断面研究表明[11]，治疗24周后，非高敏HBV DNA检测低于下限或阴性的患者中仍有25.3%患者未获得完全病毒学应答（≥20 IU/mL）。使用高灵敏的实时定量PCR方法可助力识别更多应启动抗病毒治疗的患者[11]。因此，《专家意见》推荐：对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的CHB患者，应采用高灵敏实时定量PCR检测HBV DNA（检测下限为10～20 IU/mL）（推荐意见2）。

二：扩大治疗

????对于初治患者，下调启动抗病毒治疗的ALT阈值

如何定义启动抗病毒治疗的ALT阈值是近两年来乙肝治疗领域的热点问题。中国一项回顾性研究[12]纳入HBeAg阴性CHB患者327例，旨在评估ALT正常、HBeAg阴性、且未接受治疗的CHB患者的肝脏组织学变化，并确定显著肝脏组织学损伤与年龄、ALT和HBV DNA水平之间的关联。结果显示，与ALT≤20 U/L相比，ALT>20 U/L的患者肝脏有显著坏死性炎症和纤维化的风险增高。另一项国内队列研究[13]，纳入接受经皮肝活检而未接受过抗病毒治疗的华裔CHB患者522例，数据显示，即使ALT在正常值上限以内，高正常组（ALT为0.5-1.0xULN）的肝组织学异常患病率显著高于低正常组（ALT为0.0-0.5xULN，40.0% vs 16.6%，P<0.001）。上述结果均表明，HBV感染者的ALT水平与肝脏炎症和纤维化程度相关；即使在正常参考值区间内，ALT较高的患者也存在肝脏炎症和纤维化。为此，《专家意见》推荐：对于血清HBV DNA阳性， ALT持续高于治疗阈值（男性30 U/L、女性19 U/L），1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗（推荐意见3）。

????ALT正常患者不容忽视，仍需重点评估疾病进展风险因素

对于未经治疗的患者，应强化对有疾病进展风险 (家族史、年龄、肝脏显著炎症或纤维化) 患者的抗病毒治疗，肝硬化、HCC家族史、年龄增长皆为CHB疾病进展的危险因素[19-20]。《专家意见》推荐，对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗 ：1）有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；2）年龄>30岁；3）无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）（推荐意见4）。

但需要注意的是，尽管肝活检仍然是肝脏炎症和纤维化诊断的金标准，但由于其侵入性、并发症风险高、患者接受程度差等限制，不适合常规使用。而其他临床常用无创方法也存在一定局限性，如肝脏瞬时弹性测定等影像学技术，对于处于肝硬化和轻微肝纤维化之间的阶段不能明确分期，且受患者个体差异，容易造成偏差；需要检测多个指标的血清学检查也不能实现肝纤维化准确分期。因此，需要更特异灵敏的无创检测指标帮助启动抗病毒治疗的决策。近年来的数据显示[14]，肝脏“特异和富集”表达的基因——壳酶蛋白（CHI3L1）在评估肝纤维化方面可能具有一定优势；CHI3L1检测已进入临床实践，并获得专家共识推荐，CHI3L1可预测ALT正常或轻度异常患者的中重度肝纤维化，CHI3L1>134 μg/L提示肝硬化；79~134 μg/L提示显著肝纤维化（证据级别和推荐级别同瞬时弹性成像检查一致）[21]。

????积极治疗不确定期CHB患者

数据显示，约40%的患者无法明确疾病分期，故被称为“不确定期”慢性HBV感染者。“不确定期”的慢性乙型肝炎疾病进展的风险仍然较高，约1/5HBV感染者可进展为活动期慢乙肝患者，如果不给予抗病毒治疗，不确定期患者发生HCC风险显著增加（与非活动期患者相比，10年累计HCC发生率分别为4.6%和0.5%，P<0.0001）[22]。《专家意见》推荐，对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。（推荐意见5）

三：明确低病毒血症患者治疗方案的调整策略

尽管强效、低耐药的口服抗病毒药物能够强力抑制HBV复制，但部分患者仍存在低病毒血症（LLV）的风险。国内外多项研究结果提示，抗病毒治疗后处于LLV与CHB疾病进展密切相关[15]，可导致失代偿期肝硬化患者长期生存率降低[16]。尽管过去2年大家对于LLV的认知有所加强，临床对CHB患者抗病毒治疗后出现LLV的时间、是否需要立即优化或转换治疗方案仍存在争议。为此，《专家意见》明确推荐，对于抗病毒治疗1年以上但仍存在LLV的CHB患者，建议换用或加用强效低耐药的核苷类似物[恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF）]进行治疗，或者联合聚乙二醇化干扰素治疗。（推荐意见6）

首都医科大学附属北京佑安医院一项回顾性研究[17]，分析初治CHB患者抗病毒治疗后4周、12周、24周ALT、HBV DNA、HBeAg/HBsAg的变化，数据显示，TAF在CHB初治患者中具有良好疗效和安全性，治疗24周完全病毒学应答率达25%（HBV DNA<10 IU/mL) ，ALT复常率达87.5%；12周HBeAg和HBsAg显著降低，HBeAg清除率为26.3%。另一项单中心、真实世界研究[18]，纳入经ETV单药治疗至少48周后HBV DNA仍处于20-2000 IU/mL之间的患者211例，数据显示，ETV经治的LLV患者转换为TAF后，治疗24周完全病毒学应答率显著高于继续使用ETV（62.7% vs. 9.3%，P<0.001）。

图1 ETV经治低病毒血症患者

转换为TAF后完全病毒学应答的患者比例[17]

（引自参考文献）

小  结

近年来，随着我国强效低耐药的口服抗病毒药物价格的大幅降低，患者的经济负担降低，药物可及性不断提高。为实现我国“2030消除肝炎”这一目标，当务之急是对CHB患者实现“应诊尽诊，应治尽治”。《专家意见》的发布为临床扩大CHB治疗提供了专业指导和证据支持，高敏HBV DNA检测技术（检测下限<20 IU/mL）的不断发展也为临床识别更多的应启动抗病毒治疗的患者提供了保障。相信随着我国CHB治疗人群的进一步扩大，对LLV进行积极的干预治疗，将有助于减少相关疾病进展和死亡，早日实现消除病毒性肝炎的目标。 

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