【财经说药】“黑框”药推出联用方案，经典痛风治疗药物能否再次焕发生机？

紧跟上市爆款，分析Ⅲ/Ⅳ临床研究情况，评估市场回报风险

FDA批准Krystexxa ® (pegloticase)注射液与甲氨蝶呤共同给药，适应症拓展至用于不受控制的成年慢性痛风患者。Krystexxa首次获批是在十几年前，十余年间Krystexxa在抗痛风药市场并没有激起多大的水花，为何时隔十年再次更新用药方案，新方案的临床结果又有了怎样的临床改善呢？

痛风

常有人戏称啤酒+海鲜为“痛风套餐”，由于人体内的尿酸酶基因在进化过程中丧失了表达能力，无法将尿酸转化为易排出的可溶性尿囊素，高嘌呤饮食代谢生成过多的尿酸易在人体内堆积，首先进入高嘌呤饮食和痛风之间的过渡阶段，也就是高尿酸血症。当高尿酸血症患者出现尿酸盐结晶沉积，导致出现痛风石，以及关节炎(痛风性关节炎)、尿酸性肾病和肾结石等并发症时随即确诊痛风。

注：在pH7.4的血浆环境中，尿酸溶解度约为420μmol/L，此浓度下呈饱和状态，如果测量非同日2次空腹血尿酸超过420μmol/L则可判定为高尿酸血症。

有统计数据显示，全球高尿酸血症患者有数亿人，其中痛风患者约占10%-20%。在中国由于生活方式和饮食结构改变，保守估计目前高尿酸血症患者数已过亿，高尿酸血症及痛风的发病率还在不断上升。

初期血尿酸异常患者需要控制饮食、增加饮水量、勤加运动以维持体内血尿酸水平相对稳定且安全。而对于严重高尿酸血症尤其是确诊为痛风的患者来说，无论是在急性发作时或者慢性维持治疗期，药物都充当着不可或缺的角色。

已获批的痛风适应症药物

 (*达到血尿酸低于6mg/dL的患者比)

秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素(口服、关节内、或肌肉注射) 由于抗炎作用被视为痛风急性发作的一线药物。慢性期治疗的主要目标为降血尿酸，降低和维持血清尿酸浓度在<6 mg/dL(< 360 μmol/L)，以达到最佳结果，包括痛风石消退、减少(或消除)耀斑，以及减少总尿酸盐负担。

目前市场上应用最多的抗痛风药物属非布司他，而中国说明书和指南不推荐非布司他用于无临床症状的高尿酸血症患者，FDA推荐非布司他用于别嘌醇治疗无效或别嘌醇严重不良反应的患者，同时由于严重的心脏病猝死风险，非布司他抗痛风药第一把交椅的地位其实并不稳。

尿酸酶类似物：Krystexxa

Krystexxa是一种聚乙二醇重组尿酸酶，可将尿酸盐转化为水溶性液体尿囊素，利于从体内排出。2009年Krystexxa获批每两周静脉输液8mg用于传统疗法难治的成人慢性痛风患者。首次获批的临床研究相关信息如下：

更新临床

与前文中提到的多种抗痛风药物相比，Krystexxa存在的问题其实也不少，无论是说明书里的黑框副作用，还是居高的抗药抗体产生率，对于Krystexxa得用药限制不可谓不大。

加入免疫调节(甲氨蝶呤，MTX)是此次拓展适应症的核心要点，旨在最大限度地提高Krystexxa的作用，让更多的不受控制痛风患者受益于药物治疗。获批基于MIRROR随机对照试验的结果，患有不受控制的痛风的成年患者随机接受甲氨蝶呤或安慰剂治疗4周，然后用 Krystexxa +甲氨蝶呤或Krystexxa +安慰剂共52周。

不受控制的痛风，也可以解释为对常规疗法无效的慢性痛风，定义为：--血尿酸sUA≥7 mg/dL；--使用最大医疗适用剂量黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌醇、非布司他等)未能维持sUA 正常，或禁用黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗的患者。

Krystexxa 适用于治疗对常规疗法无效的成年患者的慢性痛风，也称为不受控制的痛风。作为第一个也是唯一一个获准用于不受控制的痛风的生物疗法，Krystexxa 通过大幅降低疾病的身体负担改变了痛风不受控制的患者的治疗过程。然而一些接受Krystexxa治疗的患者在一段时间用药后会产生抗药抗体，无论是对疾病控制还是对药物长期应用都是不小的挑战。Krystexxa联合甲氨蝶呤治疗正是为了预防这些抗药的发生，帮助更多患者对治疗产生持久反应。

*受试者在第6个月至少80%的时间内达到和维持sUA < 6 mg/dL；♯HAQ-DI、HAQ-Pain 评分、HAQ 健康量表属于患者自我报告功能状态的量表，评估病情改善情况

故事中的另一个主角甲氨蝶呤(MTX)是一种叶酸类似物，属于代谢类抗肿瘤药，但在临床应用中多用于风湿性关节炎等抗炎场景，在防止关节功能障碍方面有重要作用。

基于上述临床结果可以看到，6个月治疗的患者血尿酸水平控制显著获益，12个月治疗结果相差无几，基本可以验证长期用药的可靠性。治疗后期无效的痛风往往会影响到患者正常生活，对关节和全身造成严重的长期后果，慢性期的血尿酸水平控制与发作期的抗炎治疗不同，保证长期用药的持续有效性和安全性至关重要。从今年1月递交补充生物制品许可申请(sBLA)，到3月获得优先审查资格，再到7月初正式获批，痛风治疗药物在临床上的短缺可见一斑。

经济学分析

在美国ICER公布的第三版临床证据不足以支持药品价格上涨的药物清单(2020年版)中，Krystexxa赫然在列。

 图片来源：ICER官网

2019-2020年间Krystexxa价格上涨5.2%，涨价造成了美国该药物年支出1900万美元的增加。从新适应症临床结果的角度来看，首次获批时Krystexxa单药治疗的临床获益相比，用药6个月实现80%以上受试者血尿酸水平控制在 6 mg/dL以下的受试者比例为47%，而此次Krystexxa与甲氨蝶呤联用的临床疗效为71.0% (Krystexxa与安慰剂联用为38.5%)，基本可以验证联用方案与单药应用有30%的对比获益，并且在输注反应副作用上有显著改善。以目前新临床结果的优效作为支持价格上涨的依据还能说得通。

非布司他上市之初定价单片40美元照样受到市场追捧，然而在发现其猝死风险以及多项严重不良反应之后销量随即下降。后续发展说明了疗效固然可以支持价格走高，但研究中得出的疗效经不经得起临床验证、安全性能否支持实现慢性病的长期改善，这些都是决定市场走向的决定性因素，饮鸩止渴总无法成为疾病治疗法则。

Krystexxa全球销售额

Krystexxa 2013年在欧盟上市，而由于药物自身缺陷，在2016年6月应持证商方的要求，欧盟委员会撤销了Krystexxa(pegloticase)在欧盟的上市授权，退出欧盟市场的销售。

在扩大适应症范围的事实基础上，Horizon是否会对Krystexxa的价格策略产生新的调整，新适应症之下临床验证期需要多久，能否重新打开欧洲市场、进军中国市场？在既往不温不火的痛风药物半斤碰八两的情况下，一切也还是问号。

中国痛风药销售额统计

2020年第三批集采纳入非布司他片后，次年其销售额减半，目前国内的抗痛风药物市场整体缩水，年销售额18.8亿，与前年相比下降37.8%。痛风无法治愈，患者群体正在逐渐扩大，可用的药物却逐个暴雷。像Krystexxa开发新的用药方案以减毒增效，或者以新机制为立足点开发全新的抗痛风药物，都是新治疗方案研发的思路，长病程、伴有急性发作的痛风慢病用药需求与市场规模不容小觑。

附：部分在研抗痛风药物靶点及研发进展

*URAT-1，人尿酸转移体1，同类已上市药物包括苯溴马隆等