胃肠间质瘤你的基因测全了吗？

导语：胃肠间质瘤是消化道最常见的间叶源性肿瘤，其发病机制主要为KIT/PDGRA基因的功能获得性突变。基于基因分型指导下的精准诊疗可以为GIST患者带来更多的获益。    

胃肠间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，年发病率约为11-19.6/100万，中国每年发病人数约为2-3万例。胃部是最常见的原发部位（55%），其次是小肠（30%）和直肠（5%）。大约75%-80%的GIST有KIT突变，5%-8%有PDGFRA突变，且KIT和PDGFRA突变在GIST中相互排斥。因此KIT和PDGFRA为GIST中最为重要的两个突变基因，并且直接关系到伊马替尼等药物的适用。

 图1 GIST在体内不同位置的分布

KIT和PDGFRA都属于III型受体酪氨酸激酶家族的成员，致癌KIT/PDGFRA突变导致配体非依赖性激酶激活。下游信号通路包括MAPK通路（由RAF、MEK和MAPK组成）、PI3K–AKT通路和JAK–STAT3通路。

 图2 KIT/PDGFRA突变型GIST致瘤机制

大多数KIT突变发生在11号外显子(67%)或9号外显子(10%)，较少发生在13号外显子(1%)和17号外显子(1%)；PDGFRA突变最常见于第12、14和18外显子中，并且18号外显子中的D842V突变频率最高。

 图3 GIST中不同基因的变化

大约12%-15%的GIST没发生KIT和PDGFRA突变，称为野生型GIST。在这些野生型中又以BRAF V600E最为常见。RAS基因突变GIST中比较罕见。PIK3CA在GIST中的突变频率也有1%左右，且多为H1047R。野生型GIST中有超过2%的为SDH缺陷型和NF1相关型，这两种GIST可能与遗传相关。SDH复合物由四个亚单位（SDHA、SDHB、SDHC和SDHD）组成。SDHB、SDHC或SDHD的种系突变不仅会增加GIST的发病风险，还会增加副神经节瘤（称为Carney-Stratakis综合征）的发病风险。因此对于SDH缺陷型和NF1相关型GIST还需做相关胚系筛查。

基因融合突变在GIST中也有报道，NTRK融合多为ETV6-NTRK3突变，FGFR1融合已有FGFR1-HOOK3和FGFR1-TACC1被报道过。

最后总结    

因此，GIST的二代基因测序检测基因突变至少应包括KIT、PDGFRA、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、NF1、BRAF、KRAS、NRAS、PIK3CA；检测基因重排包括FGFR1和NTRK3。

参考文献：
1. Corless CL, Barnett CM, Heinrich MC. Gastrointestinal stromal tumours: origin and molecular oncology. Nat Rev Cancer. 2011;11(12):865-878.
2. 胃肠间质瘤基因检测与临床应用的中国专家共识(2021版) 若有侵权请联系删除

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