TYK2 JH2变构抑制剂: 专利分子与结合模式

缘 起

数月前偶然看到下图分子，感觉有可能是从某个已知分子改造过来的，好奇就查了一下，还真查到BMS 19年ACS Med Chem Lett一类文献分子，并且有晶体结构。

兼之以前也关注过BMS推上临床的那类分子，当然只是文献关注过，也没有更深的认识。

BMS临床分子大致优化过程

后来又看到一篇总结TYK2抑制剂的专利综述，觉得可以一起写一下。

背景: BMS的两类TYK2 JH2抑制剂

下图是BMS公司开发的两类TYK2 JH2抑制剂 (分子2/3/4算一类)，为方便描述，这里称它们为BMS series I & series II。往下看，后续基本所有TYK2 JH2抑制剂都是对这两个系列的follow。

为了方便定义的series I & series II

再介绍一下JH2抑制剂，如下图，TYK2有一个kinase domain (JH1)，还有一个pseudokinase domain (JH2)，JH2 domain可能是正常的kinase domain在演化中积累突变，丧失kinase活性，但对JH1 domain有调控作用。

针对JH2 domain的可以做出很好的选择性，如下图。其也可以算作一种allosteric，虽然也会有hinge-binding等ATP口袋的结合特征 (见后文)。

示例JH2 domain抑制剂通常有很好的选择性

Table1是文章总结的一些临床分子及开发状态，其中JH2的被圈了出来 (这里不谈JH1的)，最advanced是BMS的Deucravacitinib，有可能今年获批，其次是Nimbus的，处于临床II期。

BMS两类分子，有可能series I是更早开发的，但哪里有些问题，后来发觉series II更好，就主推series II，并推上两个临床分子。也可能二者是同时开发的。

下面就按这种猜想的时间先后，先介绍series I系列分子，再series II。

Series I 各家公司专利

下面两张图是Nimbus的，第一篇的主要突破点看起来是core五并六N位置的挪动，BMS是咪唑、Nimbus是吡唑，而第二篇的似乎与BMS的有可能有冲突？

Nimbus跟薛定谔 (Schrodinger) 比较有渊源，也是一家基于结构的药物发现公司，不过这类分子看起来也无太大新意 (后面series II一类分子改动大些)。

下面是Esker (现为Alumis公司) 的，也是“缘起”分子那家公司，关了大环。后面有结合模式，可以看看关大环的rationale。

Ventyx也关了类似的大环，下图，他们也有把N挪了位置的，包括未关环的，但不知与Nimbus及Alumis有没有专利冲突，有兴趣的可以仔细看下。

国外的biotech也做fast-follow，甚至大药企有时也fast-follow，比如下面礼来公司的，可能主要的突破点在那个手性内酰胺环。

不过礼来这个，可能主要发了专利，后续没有推进 (根据table1)。

Series I 结合模式

下图是BMS文献报道的共晶结构，左侧hinge区两个HB，酰胺O与K642有个HB，也有个水HB，三元环等处有疏水作用，右下角CN苯环，看起来没有特别明显的作用。

BMS series I 一个分子的共晶

下图是“缘起”分子model，大环化的分子能很好保持原先binding pose。因此无意外能与BMS分子 (橘色) 很好叠合 (下下图)。

Alumis一个专利分子的model

前面BMS橘色分子与Alumis粉色分子的叠合

Series II 各公司专利及代表分子的结合模式

首先先看一下BMS自己的专利，下面两张图，主要保护的是他们的临床分子系列 (也就是这里的series II)。

再看看代表分子的结合模式。

下图即是最advanced临床分子Deucravacitinib (有可能今年获批)，左侧hinge区三个HB，靠上amide O与K642有个HB，中间甲氧基与K642也有点HB，甲氧基还fill一个浅的疏水亚口袋，对活性提升还挺明显，右侧与R738有个HB，如下下图所示，是optimization过程中新形成的相互作用。

BMS临床分子Deucravacitinib共晶

优化过程替换水分子直接形成HB

BMS-986202 (结构见背景部分第一张图) 是BMS后来又推的一个临床分子，没仔细了解与Deucravacitinib差异化在哪里。下图是其一个analogue的共晶结构。

BMS-986202 analogue共晶

再回来继续看series II其它公司的专利。

下图是Esker (现Alumis) 公司的，看起来改动很小，似乎主要就是把左侧酰胺的N拿掉，同时core选了吡啶而非哒嗪。

下图是国内诺诚健华的，看起来改动也是非常小，图示分子54与Deucravacitinib比，只是氘代换了个位置。体外活性相当，rat bioavailability更佳，但其它种属怎样没有查。

最后是Nimbus的，改动比较大一些，但从结合模式看，仍属于series II，甚至可能就是BMS分子scaffold hopping而来。

下图是Nimbus分子32的model，左侧hinge区与Deucravacitinib或者BMS-986202等相似，中间是scaffold hopping部分，右侧三氮唑仍能保持在比较接近的位置 (见下下图与Deucravacitinib的叠合)，仍然有与R738的HB。

Nimbus专利分子32的model

BMS Deucravacitinib浅绿与Nimbus分子32黄色的叠合

最后，看一看BMS两个系列的叠合，浅绿Deucravacitinib (series II)，橘色series I。

可以看出，虽然series不同，结合模式也有差异，但还是有一些共同特征，比如左侧hinge区，靠下两个HB都很好地形成，以及靠上amide O，虽然是从不同位置伸出，但O的位置基本相同，都能与K642形成HB，橘色分子三元环与Deucravacitinib的甲氧基也占据相同的疏水亚口袋。

当然也有不同，比如右侧与R738的HB是series I分子没有的，其它一些部分对口袋的占据也明显不同，可能有的series I好些，有的series II好些，总的来说两个系列优势分子的活性差不太多，对JH2 domain的选择性也都很好，各自也都衍生出一批专利。

BMS series I 橘色分子与series II浅绿分子的叠合

小 结

TYK2属于JAK家族，JAK家族已经产生多个上市药，而且也都是激酶抑制剂中为数不多的主攻自身免疫 (而非癌症) 的成员。但比较遗憾，安全性有一些concern，很多产品都被FDA打上了黑框标签警告。

TYK2主要也是自身免疫性疾病，由于JH2 domain抑制剂的选择性极好，基本不会target同家族的其它几个成员，因此安全性可能还好。

BMS大概是这个领域的先行者，做的first-in-class的工作，目前也处于领先地位。Nimbus算是fastest follower，应该也能分一杯羹。

另外Nimbus说他们基于结构，利用一个残基的差异，消除了分子对JAK1 JH2 domain的结合 (而BMS分子Deucravacitinib对JAK1 JH1选择性很好，但对JAK1 JH2仍有结合)，但这能否转化为Nimbus的临床优势，未看到相关信息。

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前面所有5个共晶或model的叠合 (分子颜色与前面介绍的一致) 

参考文献： 

Identification of Imidazo[1,2-b]pyridazine Derivatives as Potent, Selective, and Orally Active Tyk2 JH2 Inhibitors, ACS Med Chem Lett, 2019 Tyrosine Kinase 2 (TYK2) Allosteric Inhibitors To Treat Autoimmune Diseases, J Med Chem, 2019 Selective TYK2 inhibitors as potential therapeutic agents: a patent review (2019–2021), Expert Opin Ther Pat, 2022 Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165, J Med Chem, 2019 Discovery of BMS-986202: A Clinical Tyk2 Inhibitor that Binds to Tyk2 JH2, J Med Chem, 2021

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