靶点聚焦 PSMA: 前列腺癌经典治疗靶点的最新进展

背景  

前列腺特异性膜抗原 ( PSMA，Prostate-specific membrane antigen) 是一种表达在细胞膜上的跨膜糖蛋白。相比于正常前列腺组织和身体的其他部位，PSMA 在前列腺癌 (PCa) 中呈现出特异性高表达模式，并且其表达水平与 PCa 的侵袭性高度相关。因此，PSMA 成为了 PCa 的经典分子靶标，并在过去的二十年中吸引了大量研究者的瞩目，尤其是因为 PCa 是美国和欧洲最常见的恶性肿瘤之一。而随着中国经济水平的提高和居民生活方式的转变，前列腺癌的发病率在我国也呈现上升趋势。

0  

PSMA 研究进展概述

前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 在前列腺癌中异常高表达。超过 80% 的前列腺癌患者高表达 PSMA，且其高表达与不良结果相关。PSMA 在某些非前列腺组织（如肾脏、小肠和唾液腺）中存在低水平表达，而在晚期 (通常是去势抵抗性) 前列腺癌中高度表达。PSMA 的胞外结构域较大，易于设计靶向分子。这些特性使 PSMA 成为免疫等相关疗法的理想靶标。

▲ 图片来自 Novartis 网站

今年初，诺华公司的 PSMA 靶向放射性核素治疗获得 FDA 批准，也进一步证实了PSMA 作为诊断和治疗前列腺癌的理想靶点的巨大潜力。

▲ 图片来自网络 Novartis 网站

目前，雄激素剥夺疗法 (ADT) 仍然是治疗晚期前列腺癌的一线疗法，但这类癌症通常会获得转移性或去势抵抗性，进而发展为致命的去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)。

虽然恩杂鲁胺（2012，Medivation & Astellas）、阿比特龙（2012，Janssen）、瑞维鲁胺（2022，恒瑞医药）等雄激素受体阻滞剂 (AR) 已相继获批并广泛用于治疗 CRPC 的临床实践，但这些疗法的缓解率仍然十分有限。

大量证据表明，靶向 PSMA 可能是一种具有光明前景的前列腺癌治疗策略。很显然，更多的靶向 PSMA 的疗法非常值得探索。相关研发有望为晚期 CRPC 患者提供新的药物选择，进而提升前列腺癌患者的生存时间和生活质量。

目前，靶向 PSMA 免疫疗法主要可分为三类：抗体药物偶联物 (ADC)、嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 和双特异性 T 细胞重定向（BiTEs）疗法。下面，我们将概述这些疗法的核心技术和研究进展。

1  

 抗体-药物偶联物 (ADC)

狭义的 ADC 药物指将抗肿瘤药物偶联到肿瘤抗原特异性抗体上，利用抗体的特异性将抗肿瘤药物精准投送到肿瘤细胞中；而广义的 ADC 药物则指所有利用具有肿瘤特异性的分子将抗肿瘤药物精准递送到肿瘤细胞的药物，例如人工筛选的多肽、配体、人工改造的细胞因子等。

▲ 靶向 PSMA 的策略 （图片来自网络）

对 ADC 药物开发而言，抗原的选择是关乎成败的最核心因素。其中要点在于，这些抗原应该在健康细胞中低表达或不表达，而在肿瘤细胞表面广泛表达或高表达，从而可以有效促进 ADC 通过内化过程转运到细胞内以发挥细胞毒性效应。

没错，PSMA 正好满足这些要求！因此，针对 PSMA 的 ADC 的研发已经取得了令人振奋的进展。

▲ 图片来源：Doi: 10.1177/17588359211053898

2021 年 8 月 3 日，Ambrx 宣布 ARX517—— 一种 PSMA 靶向抗体偶联药物（ ADC ）已完成其首个患者给药的 1 期临床试验。这项特定多中心、开放标签、剂量递增的 1 期临床试验，共招募了 76 名经标准治疗失败的晚期实体瘤患者。研究团队评估了 ARX517 在表达 PSMA 的肿瘤患者中的安全性、药代动力学 (PK) 和抗肿瘤活性。这些肿瘤存在于前列腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌的治疗中。

此外， 2021年9月30日，恒瑞医药获得 PSMA 靶向 ADC 的新药专利。

然而，有证据表明 ADC 在 CRPC 中靶向 PSMA 的治疗能力可能会受到治疗相关不良事件的影响。例如，M1N2704 是一种 ADC，其由人源化 J591 抗体与美登素类似物药物 maytansinoid-1 (DM1) 缀连而成。

▲ M1N2794结构示意图（来自“前列腺特异性膜抗原介导的抗肿瘤药物研究”）

最近一项针对 62 名接受不同方案治疗的患者的研究发现，5 名患者出现 PSA50 反应和不良事件，包括周围神经病变。

▲ 图片来源：ACROBiosystems

2  

 嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T)

嵌合抗原受体 T 细胞 ( CAR-T ) 疗法是一个具有广阔前景的新兴治疗领域。 CAR-T 疗法主要包括获取患者的 T 细胞并对其进行基因工程化改造，使其表达针对特定抗原的嵌合抗原受体； 然后在体外扩增这些 CAR-T 细胞，并将其重新转输到患者体内，用于杀伤肿瘤细胞。

8 月 31 日，Poseida Therapeutics 分享了其自体 CAR-T 细胞疗法 P-PSMA-101在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的 1 期临床试验中的积极的初步结果。该疗法在前九名接受低剂量 CAR-T 治疗的患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。P-PSMA-101是一种 CAR-T 细胞候选药物，旨在通过对患者自身来源的 T 细胞进行基因工程化改造以靶向 PSMA，并使这些细胞能够有效、安全地清除肿瘤细胞。

▲ P-PSMA-101 CAR-T的临床 1 期试验

一项针对 PSMA 的 CAR-T 疗法 I 期试验纳入了 5 名 PSMA 阳性、先前接受化疗的患者，入组患者接受了靶向 PSMA 的 CAR-T 细胞并持续注射低剂量 IL-2。据观察，这五名患者中有两名达到了 PSA50 反应，并且无患者表现出细胞因子风暴（CRS）。这表明使用 PSMA 特异性 CAR-T 细胞加 IL-2 提供了比单一疗法更显著的抗肿瘤反应。

▲ 图片来自 doi: 10.1002/pros.23214

通过对七名前列腺癌患者的进一步 PSMA-CAR-T 临床试验，研究者观察到 CAR-T 细胞在患者的血液中持续存在长达 2 周，其中一名患者体内的 CAR-T 甚至稳定持续 16 个月。

▲ 图片来源：Doi: 10.1177/17588359211053898

然而，虽然 CAR-T 疗法在血液肿瘤中已经被证明非常有效，但其在大量实体瘤患者中的反应率仍然偏低。因此，PSMA 似乎是 CAR-T 细胞治疗的一个非常合适的目标。不过，CAR-T 应用于实体肿瘤仍然存在诸多潜在障碍，其中就包括免疫抑制微环境（TME）的问题。

▲ 图片来源：ACROBiosystems

为了克服实体肿瘤的免疫抑制性微环境，Carl June 教授带领的团队让 PSMA-CAR-T 细胞表达一个 TGFβRII 的突变体，从而竞争性地结合 TME 中的 TGFβ。这个突变体被称为 TGFβ 负显性受体（Dominant Negative Receptor, TGFβRDN)，可以阻断肿瘤微环境中的 TGF-β 信号转导，进而让 CAR-T 在肿瘤微环境中能更好地发挥抗肿瘤活力。最近，相关的 I 期临床试验数据已经发表在顶级医学期刊 Nature Medicine 上，研究证实了拮抗 TGF-β 的 CAR-T 细胞疗法在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的安全性和可行性。

▲ 图片来自网络（doi: 10.1038/s41591-022-01742-1)

3  

 双特异性抗体治疗 （BiTEs）

双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE) 代表了前列腺癌治疗领域一个不断发展的方向。BiTE 是一种双特异性单克隆抗体：其中一种抗体通过 CD3 受体与 T 细胞结合，而另一种抗体则针对肿瘤特异性标志物，两者之间通过特定的连接子（linker）相连。

▲ BiTE 的结构（图片来自网络）

例如，Amgen公司的 AMG 212 是一种靶向 CD3 和 PSMA 的双特异性抗体，也被称为 Pasotuxizumab 或 BAY 2010112。在最近一项涉及 16 名 mCRPC 患者的研究中，患者被分为五个不同的剂量组。最新披露的研究数据显示，研究者观察到有三名患者的 PSA 水平下降了一半以上。其中，一名患者在接受 19.4 个月的治疗之后，表现出软组织转移完全消退和骨转移显著消退。

▲ 数据来自 doi：10.2217/imt-2020-0256

与其他靶向 CD3 的双特异性药物一样，AMG 212 也表现出半衰期短的特点，这意味着患者需要持续接受静脉输注 BiTEs。

为了克服半衰期短的问题，安进和百济神州合作开发了 AMG 160，这是一种用于治疗成人转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的新药。AMG 160 是一种新的 HLE-BiTE 免疫治疗产品，具有更长的半衰期，允许以更长的给药间隔给药。

▲ AMG 212 vs AMG 160

AMG 160 1 期研究的初步结果表明，34% 的患者对 PSA50 有反应，包括 CRS。在整个研究过程中采用的缓解策略仍有可能降低不良反应的发生率。

▲ AMG 160 结构及效应（图片来自网络）

参考资料

1、Fay, E. K., & Graff, J. N. (2020). Immunotherapy in Prostate Cancer. Cancers, 12(7), 1752. https://doi.org/10.3390/cancers12071752

2、Wang, F., Li, Z., Feng, X. et al. Advances in PSMA-targeted therapy for prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis (2021). https://doi.org/10.1038/s41391-021-00394-5

3、Alex Smith，Charting recent advances in PSMA-targeted therapy for prostate cancer，2022

* 推文用于传递知识，如有版权等疑问，请于本文刊发30日内联系BiG生物创新社。