CCI创新周讯| Tenaya Therapeutics在《Science》子刊发文详述用于治疗心衰的HDAC6抑制剂临床前数据

2022

07/14

CCI心血管医生创新俱乐部

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TN-301是一种高度特异性的小分子HDAC6抑制剂，最初被开发用于HFpEF的治疗。HFpEF约占所有心脏衰竭的50%，但几乎没有经过验证的治疗方案。

Tenaya精准医学平台通过表型筛选和机器学习算法发现HDAC6干预靶点

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2022年7月7日消息——生物技术公司Tenaya Therapeutics, Inc.在7月6日的《Science》子刊《Science: Translational Medicine》期刊上发表临床前研究。这篇题为“Phenotypic screening with deep learning identifies HDAC6 inhibitors as cardioprotective in a BAG3 mouse model of dilated cardiomyopathy”的文章发现组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)是扩张型心肌病未来可能的治疗靶点。这一研究成果推动该公司开发了新的小分子药物TN-301，这是一种高选择性HDAC6抑制剂，拟用于射血分数保留心衰(HFpEF)的治疗。

“心血管疾病目前仍然是全球范围内导致死亡的重要疾病，在心血管新药研发过程中遇到的挑战主要来源于通过基础实验发现的潜在干预靶点在人体组织中的验证难以实现。”Tenaya Therapeutics首席科学官Timothy Hoey博士说:“我们通过构建基于人类细胞和机器学习算法的疾病模型，成功地发现了新的心血管疾病干预靶点，这让我们有理由相信这种方法未来有可能广泛应用于其他心血管疾病干预靶点的探索和新药研发。”“本研究中发现HDAC6抑制剂具有优秀的靶点高选择性和心脏保护特性。我们期待TN-301作为通过表型筛选和机器学习算法相结合的方法发现和验证的第一个心血管新药尽快推进到临床研究阶段。”

主要研究成果

发表在《Science: Translational Medicine》上的文章详细介绍了Tenaya精准医学平台将表型筛选和深度学习应用于构建人类诱导多能干细胞来源的心肌细胞(iPSC-CM)疾病模型的方法。Tenaya公司开发并验证了一种BAG3基因敲除的扩张型心肌病(DCM)iPSC-CM模型用于探索新的干预靶点和心血管疾病新药研发。在BAG3基因缺失的人iPSC-CM模型中，HDAC6抑制被证明可以减少肌节损伤，而肌节是存在于所有心肌细胞中的心肌基本组分之一。Tenaya公司随后通过药物化学研究开发了一系列新的HDAC6抑制剂，包括结构和功能相似的TYA-018和TN-301。TYA-018目前尚处于临床前在体和离体研究阶段，而TN-301即将进入临床研究。

为了进一步验证HDAC6抑制的作用，Tenaya公司将其最初离体研究发现转化为BAG3敲除的DCM小鼠心肌细胞模型。BAG3基因敲除可导致DCM，在临床前动物模型中，BAG3敲除稳定的引起心力衰竭直至死亡，这一过程模拟了人类DCM疾病的自然进程，为寻找新的干预靶点提供了相关模型。

在BAG3敲除的DCM小鼠模型中，TYA-018抑制HDAC6具有以下特点：

①高特异性的选择性抑制HDAC6，其效能是其他HDAC族成员的2500倍以上；

②可以减少心肌损伤，改善心肌重构，减缓左室功能进行性下降的进程；

③增强心脏能量，改善线粒体膜电位和储备呼吸能力，有助于持续性改善心脏功能。

这些在体和离体DCM模型中HDAC6抑制作用机制为证实HDAC6抑制可能在HFpEF治疗中存在多效性提供了理论证据。根据广泛的临床前评估，Tenaya将寻求开发TN-301作为用于治疗HFpEF的新药。Tenaya公司正按计划于2022年下半年向美国食品和药物管理局(FDA)提交试验性新药(IND)申请。

关于TN-301和HFpEF

TN-301是一种高度特异性的小分子HDAC6抑制剂，最初被开发用于HFpEF的治疗。HFpEF约占所有心脏衰竭的50%，但几乎没有经过验证的治疗方案。该疾病的发病机制涉及全身性炎症、左室肥厚、纤维化和舒张功能障碍等，在预后方面该疾病会导致患者死亡率增高。在临床前研究中，TN-301已被证明具有多模态作用机制，并在多个相关模型中逆转了HFpEF的多种体征和症状，有证据表明该药物可以减轻HFpEF的炎症和纤维化状态，整体改善心肌代谢和心肌的收缩舒张功能。Tenaya计划在2022年下半年向FDA提交一份IND申请，在人体临床研究中研究TN-301。

关于Tenaya精准医学平台

Tenaya精准医学平台使用人类iPSC-CMs作为专有疾病模型，结合人类遗传学分析和机器学习算法来识别心血管疾病新的干预靶标、验证已知靶标和进行新药研发。该平台旨在克服传统药物研发工作的缺点，传统药物研发更多地依赖于动物模型来寻找干预靶点和开发针对人类心脏病的治疗方法。该平台具有广泛的潜在用途，以一种新的方式寻找干预靶点和治疗方法，包括基因治疗、小分子和生物制剂等，从而研发新药用于治疗遗传和非遗传性的心脏病。

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