JDQ443 —— KRASG12C 抑制剂家族的明星分子

2022-07-18 17:29 BiG生物创新社

在接受了一段时间的JDQ443联合TNO155治疗方案之后，他们的瘤灶均得到了不同程度的抑制，证实了两药联用的可行性。

前言

64141657667917470 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源基因（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog，KRAS），定位在人12号染色体上，编码蛋白是一种小GTP酶，催化与之结合的三磷酸鸟苷（GTP）水解为二磷酸鸟苷(GDP)。KRAS与GTP结合时为激活状态，而与GDP结合为失活状态，通过在两种状态之间切换，以完成对多种细胞功能的调控。

作者 | 三横一竖

01 KRASG12C 靶向抑制剂的研发进展

临床发现，90% 的胰导管腺癌（PDAC）、40% 结直肠癌(CRC)以及28% 的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中都发现了KRAS突变。其中，G12C突变类型最常见，约占KRAS突变的44%。由于KRAS蛋白上仅有的一个GTP结合口袋对鸟嘌呤核苷酸的亲和力非常高，其他部分又比较光滑，研究人员无法找到合适的靶向KRAS的小分子抑制剂。然而，KRASG12C突变的12位半胱氨酸残基容易形成共价键，加州大学旧金山分校的化学生物学家Kevan Shokat团队依据这一特点，设计出了特异性靶向G12C的共价小分子抑制剂[1]，从而掀起了KRASG12C靶向药物的研究热潮，打破了KRAS不可成药的神话。

2020年Cell的一篇综述整理了目前对于KRASG12C小分子抑制剂的研究进展（图1）[2]，这些小分子抑制剂都是与12位突变的Cys残基共价结合，占据SWIIP口袋（the switch II region of the protein），造成KRASG12C无法与GTP结合而停滞在失活状态。 59861657667917825 图1：KRASG12C抑制剂及其作用机制其中，Sotorasib (AMG 510)、Adagrasib (MRTX 849)等有口服生物活性的KRASG12C抑制剂以其显著的临床前抗肿瘤活性进入临床实验（表1）。由于在临床前期的优秀表现，美国FDA和欧盟相继通过了Sotorasib的临床审批，用于治疗先前接受过至少一种系统治疗后疾病进展、携带KRASG12C突变的晚期NSCLC成人患者。

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表1：部分进入临床实验的KRASG12C抑制剂

然而，已经有报道指出Sotorasib 、Adagrasib在临床上出现了不同程度的耐药性，耐药的机制主要涉及RAS通路再激活[3-5]。此外，临床针对其他KRASG12C抑制剂耐药的机制还有KRAS扩增、激活性突变；通路的上游蛋白(EGFR, RET, and FGFR2), 平行的蛋白(NRAS, NF1), 以及下游蛋白(BRAF, MAP2K, PIK3CA, PTEN, and MYC)发生突变；MET扩增；获得性基因融合以及其他基因的突变。因此，亟待开发一种克服上述耐药机制的抑制剂，或利用联合用药方案减少KRAS G12C抑制剂耐药的发生，最大限度提高药物治疗作用。 02 JDQ443的研发情况

2022年4月召开的美国癌症研究协会(AACR)年会上，诺华公布了一种新型的KRASG12C 的小分子抑制剂JDQ443的部分早期临床数据 [10]，其收录的病人包括发生KRASG12C突变的NSCLC、CRC及其他实体瘤患者，结果显示单药或与TNO155联用对肿瘤均有一定程度的抑制，基本达到了预期结果。

2022年6月， AACR 的旗舰杂志Cancer Discovery在线刊发了来自瑞士诺华生物医学研究所的科学家们的研究成果 “ Discovery, Preclinical Characterization, and Early Clinical Activity of JDQ443, a Structurally Novel, Potent, and Selective Covalent Oral Inhibitor of KRASG12C” [6]，从化合物发现、临床前评价、早期临床评价等方面对JDQ443进行了评价。 81521657667918029

JDQ443，是一种有选择性和口服生物活性的新型KRASG12C 共价抑制剂（图2），化学结构不同于目前在研的KRASG12C 共价抑制剂，它以一种新的结合方式（GDP-bound）占据了KRASG12C 蛋白的SWIIP口袋，并避免与95位的组氨酸残基发生直接相互作用，使KRASG12C 停滞在失活状态，抑制了肿瘤中该通路的过度活化。

分子水平和细胞水平的实验结果表明（表2），JDQ443以一种共价、不可逆的方式与KRASG12C蛋白结合，与SWIIP口袋结合使得KRASG12C失活，对KRAS WT亲和力极弱，具有突变选择性。在胞内，JDQ443抑制了KRASG12C对cRAF的招募，降低了pErk水平，浓度依赖性地抑制G12C突变型细胞的增殖能力，而对KRAS WT细胞几乎没有作用。

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图2：JDQ443的设计过程及与KRASG12C蛋白的晶体结构

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表2：JDQ443共价、选择与GDP-bound KRASG12C SWIIP口袋结合并特异性抑制KRASG12C突变细胞的增殖能力

体内实验中，JDQ443可以有效抑制KRASG12C突变的CDX模型（包括PDAC、NSCLC、Esophageal cancer）（图3），以及KRASG12C突变的NSCLC和CRC的PDX模型（图4）的肿瘤生长能力，且肿瘤抑制能力呈现浓度依赖性。研究表明，非受体蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）的抑制会阻滞KRAS于GDP-bound状态，使KRAS失活，进而影响KRASG12C细胞的增殖能力 [7-9]。考虑到JDQ443的作用机制，研究人员猜测，JDQ443与SHP2抑制剂TNO155联用，可能会达到协同增效的目的。结果表明，不论是KRASG12C突变的CDX模型（图5），还是KRASG12C突变的NSCLC和CRC的PDX模型（图4），与单独使用JDQ443相比，JDQ443联用TNO155均可以明显抑制肿瘤生长能力，并且可以降低JDQ443的给药剂量而不影响治疗效果。

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图3：JDQ443在KRASG12C突变的CDX模型中的抗肿瘤作用

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图4：JDQ443单药或联合TNO155在KRASG12C突变的NSCLC和CRC的PDX模型中的抗肿瘤作用

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图5：JDQ443联合TNO155在KRASG12C突变的CDX模型中的抗肿瘤作用

结语

最后，研究人员还公布了JDQ443 (KontRASt-01 and NCT04699188)临床试验中的两例病例情况。在接受了一段时间的JDQ443联合TNO155治疗方案之后，他们的瘤灶均得到了不同程度的抑制，证实了两药联用的可行性。

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[1] Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28;503(7477):548-51.

[2] Kim D, Xue JY, Lito P. Targeting KRAS(G12C): From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients. Cell. 2020 Nov 12;183(4):850-859.

[3] Awad MM, Liu S, Rybkin II, et al. Acquired resistance to KRAS(G12C) inhibition in cancer. N Engl J Med 2021;384:2382–93.

[4] Tanaka N, Lin JJ, Li C, et al. Clinical acquired resistance to KRASG12C inhibition through a novel KRAS switch-II pocket mutation and polyclonal alterations converging on RAS–MAPK reactivation. Cancer Discov 2021; 11:1913–22.

[5] Zhao Y, Murciano-Goroff YR, Xue JY, et al. Diverse alterations associated with resistance to KRAS(G12C) inhibition. Nature 2021; 599:679–83.

[6] Weiss A, Lorthiois E, Barys L, et al.Discovery, Preclinical Characterization, and Early Clinical Activity of JDQ443, a Structurally Novel, Potent, and Selective Covalent Oral Inhibitor of KRASG12C. Cancer Discov. 2022 Jun 2;12(6):1500-1517.

[7] Mainardi S, Mulero-Sanchez A, Prahallad A, et al. SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo. Nat Med 2018; 24:961–7.

[8] Nichols RJ, Haderk F, Stahlhut C, et al. RAS nucleotide cycling underlies the SHP2 phosphatase dependence of mutant BRAF-, NF1- and RAS-driven cancers. Nat Cell Biol 2018; 20:1064–73.

[9] Ruess DA, Heynen GJ, Ciecielski KJ, et al. Mutant KRAS-driven cancers depend on PTPN11/SHP2 phosphatase. Nat Med 2018; 24:954–60.

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