【骨麻征途】围手术期用药与术后谵妄及认知的关系——老年患者择期非心脏手术的研究

翻译：马子夜；点评：宁慧杰

海军军医大学附属长征医院    

引言

术后谵妄常见于老年患者，并与术后神经认知障碍(PND, post operative neurocognitive disorder )有关。术后谵妄的特征为术后7天内注意力和精神状态的急性波动，在接受大手术的老年患者中发生率高达50%，认知能力下降会持续数年并导致痴呆。高龄、教育水平低、术前存在认知障碍、长期使用多种药物、共存疾病多、麻醉持续时间长、术后感染及呼吸系统并发症都被认为是术后谵妄的危险因素。减少谵妄的关键在于清楚地了解可引起术后谵妄的危险因素。虽然术后谵妄与PND密切相关，但药物应用、谵妄和认知能力下降之间的相互作用尚未进行严格的研究。在接受择期手术的老年患者中，药物应用与术后谵妄及出院后认知之间是否存在联系? 本期带来《ANESTHESIA & ANALGESIA》刊发的一项临床研究，评估围手术期用药对接受大手术的老年患者术后谵妄及PND的影响。  

方法

本研究为一项前瞻性队列研究，研究对象为70岁以上非痴呆症并接受大型择期手术患者，会说英语，能够口头交流。排除标准：诊断痴呆症，在电话征集中被医生诊断为痴呆症或阿尔茨海默病，未通过理解能力评估的患者，以及基础访谈期间改良简易心智(3MS)测验得分<69分或经训练调整后等同分数的患者。

术前对患者进行了随访以确定家庭用药情况。术后，收集指南中列为谵妄危险因素的7类药物（(抗胆碱能类药物，抗精神病药物、苯二氮卓类药物、β-肾上腺素受体阻滞剂、非类固醇抗炎药、阿片类药物和他汀类药物)）的日常使用情况，确认谵妄前给药。在住院期间，患者每天使用CAM（the confusion assessment method）和图表回顾方法评估谵妄。在手术前和术后1个月使用神经认知成套测验评估认知能力。

院前用药与术后谵妄之间的关系采用广义线性模型和对数链接函数进行评估，控制了年龄、性别、手术类型、查尔森共病指数和基线认知。使用时变Cox模型评估术后每日用药(当暴露等级≥5%时)与谵妄发生时间之间的相关性，该模型根据年龄、性别、手术类型、Charlson共病指数、急性生理学和慢性健康评估(APACHE)-II评分和基线认知进行调整。

本研究用三个独立的结构分析来回答三个目标：1个为院前用药，1个为住院期间的术后用药，还有一个为前两个时间段的认知评估。目标1-院前用药。院前用药作为自变量在具有对数函数的广义线性模型中进行评估(对数二项回归)，得出术后谵妄的相对危险度，然后进行多变量分析，将所有6种药物类别包括在一个单一模型中，并控制6个公认的术后谵妄危险因素：年龄、性别、一般认知表现、查尔森共病指数、APACHE-II评分和手术类型。目标2-术后用药。在住院期间，我们建立了COX模型，以评估在药物使用每天变化的情况下术后谵妄的时间。目标3--中介分析。中介分析是使用因果程序进行的，一种使用广义线性模型描述结果(在我们的研究中，使用GCP进行认知)、治疗(即，药物类别)、中介(即，术后谵妄)和潜在混杂(即，年龄、性别、查尔森共病指数、基础认知、手术类型和术后APACHE-II评分)变量之间的关系的方法。

结果

在2010年6月18日至2013年8月8日期间登记的566名SAGE患者中，6例由于可能患有痴呆症被排除。560例患者平均年龄76.0±5.0岁，入院时APACHE-II评分为11.9±2.9(表1。超过一半(58%)是女性，大多数(81%)接受了整形外科手术。在住院期间发生术后谵妄的134人(24%)中，100人(82%)在术后第二天发生。有谵妄的患者(与未发生的患者相比)一般认知表现较低(54.7±6.5比58.5±7.3)。与从未发生谵妄者相比，发生谵妄者的最大疼痛评分(8[4-9]vs 7[4-8] )和平均疼痛评分(5[3-7]vs 4[2-6])更高。

表1 患者一般特征

缩写：apacheII，急性生理和慢性健康评价II；IQR，四分位数范围；标准SD，标准差。

术前用药与术后谵妄：术前服用β-受体阻滞剂的患者更容易发生术后谵妄。由于患病率仅为0.5%，因此术前抗精神病药物的使用被排除在外。在控制了年龄、性别、合并症、基础认知和术后疾病严重疾病后，未发现术前使用任何药物与术后谵妄之间的显著关联。当我们使用ADS(与ACB)作为抗胆碱能负荷的衡量标准或包括术前给药的总数时，得出相似的结果。

表2 院前用药与术后谵妄之间的关系

缩写：CI，置信区间；非甾体抗炎药，非甾体抗炎药物。a模型调整了年龄、性别、手术类型、查尔森共病指数和基线时的认知能力。b根据抗胆碱能药物评分、年龄、性别、手术类型、查尔森共病指数和基线时的认知能力，对抗胆碱能药物的数量进行了调整。c模型调整了药物总数、年龄、性别、手术类型、查尔森共病指数和基线时的认知能力。d根据抗胆碱能认知负担量表。e根据抗胆碱能药物的评分。

住院患者术后用药与术后谵妄：在收集的7个类别的术后用药的数据中，只有抗精神病药物，苯二氮卓类药物和阿片类药物达到了5%的先验流行阈值。住院期间术后苯二氮卓类药物、抗精神病药物和阿片类药物的药物暴露，按术后谵妄的发生率分层，如图1。

图1 住院期间每日抗精神病药物、苯二氮卓类药物和阿片类药物的使用

A. 抗精神病药物的使用B. 苯二氮卓类药物的使用C. 阿片类药物的使用。各种药物使用情况由使用该药物的患者数量除以该组患者总数得出。

出现谵妄的患者暴露于抗精神病药物、苯二氮卓类药物和阿片类药物的机会更大。两组模型均显示，术后使用苯二氮卓类药物与术后更严重的谵妄显著相关(调整后的风险比[AHR]，3.23；95%可信区间[CI]，2.10-4.99；表3)。抗精神病药物的使用(AHR，1.48；95%CI，0.74-2.94)和阿片类药物的使用(AHR，0.82；95%CI，0.62-1.11)与谵妄的发生之间的关联没有统计学意义。

阿片类药物敏感性分析显示，术后住院期间使用注射性阿片类药物与患者发生谵妄的风险增加69%相关(AHR，1.69；95%CI，1.32-2.17)，而口服阿片类药物与患者发生谵妄风险降低25%相关(AHR，0.73；95%CI，0.580.92）。在这项分析中(以及所有其他分别评估注射和口服阿片类药物的敏感性分析)，抗精神病药物与谵妄的风险增加相关(AHR，2.46；95%CI，1.53-3.95)。芬太尼(AHR，3.73；95%可信区间，1.37-10.2)和氢吗啡酮(AHR，1.54；95%可信区间，1.02-2.31)均是增加术后谵妄的独立相关因素。当观察时间被限制为仅包括术后前3天或前4天发生的谵妄时，模型估值没有改变。

表3生存模型显示的住院期间增加谵妄发生率的药物示住院药物

缩写：apacheII，急性生理学和慢性健康评估II；CI，置信区间。

a 模型：根据年龄、性别、手术类型、查尔森共病指数、apache-ii评分和基础认知能力进行了调整。

b 模型：根据年龄、性别、手术类型、查尔森共病指数、apache-ii评分、基础认知能力和最严重疼痛进行了调整

住院患者术后用药及出院后认知：对548例患者在出院后1个月进行认知功能评估。与基础值(57.6±7.3)相比，1个月时认知功能降低(56.9±7.9；P<.001)。术后出现谵妄的患者1个月时GCP较低(53.0±7.0比58.1±7.8；P<.001)。调解分析未能检测到分析中包含的8种药物类别中的任何一种的使用与1个月时的认知之间的关联(表4)。抗精神病药物在1个月时对认知的影响有统计学意义(−0.34；标准差为0.16；P=0.03)，但这仅与它们对谵妄的影响有关。

表4 预测出院一个月后认知能力的中介分析

药物类别反映了住院前、住院期间和出院时的使用情况。所有模型均根据年龄、性别、手术类型、查尔森共病指数、apache-ii评分和基线时的认知能力进行了调整。

缩写：阿帕奇、急性生理和慢性健康评估；非甾体抗炎药、非甾体抗炎药；SE，标准误差。

a总效应代表了在1个月时药物对认知能力的直接和间接的联合效应。

b直接效应代表了药物对认知的影响，而不是由谵妄介导的。

c间接效应代表了药物对认知的影响，这是由药物对谵妄的影响所介导的。

讨论

本研究发现术后住院患者苯二氮卓类药物的使用与严重的术后谵妄显著相关。本研究的创新性在于它结合了时间变化的方法来分析从术后药物暴露到谵妄发生的时间，并考虑了急性疼痛等导致谵妄的潜在的混杂因素。与其它评估院前用药和术后谵妄的研究不同，本研究没有发现入院前服用的药物与术后谵妄之间具有显著相关性，也没有发现抗精神病药物或阿片类药物的使用与术后谵妄具有显著相关性。

研究发现围手术期使用苯二氮卓类药物是术后谵妄的危险因素，但未发现术前服用苯二氮卓类药物与术后谵妄之间的相关性，这可能是由于术前服用苯二氮卓类药物患者数量较少。我们应在术前长期/经常使用苯二氮卓类药物的老年人群中，进一步进行研究。

本研究是第一个探讨术后(住院)用药、术后谵妄和术后认知之间关系的公开研究。在评估这些药物时，我们没有发现住院期间及术后用药与术后1个月时认知能力之间的关系。

本研究未能发现术前使用β-受体阻滞剂或他汀类药物与谵妄之间的联系，这与其他围术期谵妄危险因素研究的结果相反。本研究未能发现抗精神病药物的使用与谵妄之间的联系，这可能是由于术后抗精神病药物的使用较少而未能检测到这种联系。

评估注射阿片类药物和口服阿片类药物的敏感性分析显示，术后阿片类药物的总体使用与谵妄之间没有联系。本研究意外发现：与口服阿片类药物相比，注射阿片类药物的患者谵妄增加。虽然研究确实控制了可能影响药物使用的因素，包括疼痛程度、患者敏锐度和术后天数，这一发现应被视为探索性的，并有望有助于证明未来的前瞻性研究的合理性。

结论

苯二氮卓类药物仍然是老年患者住院期间术后谵妄的重要危险因素，这类患者术后应该避免使用苯二氮卓类药物，同时遵循目前关于抗精神病药物和阿片类药物使用的指南。

骨麻征途的点评

术后谵妄是一种以注意力涣散，方向感丧失，记忆混乱及精神活动破坏为特征的综合征。术后谵妄是多种因素共同作用的结果，可分为易感因素和促发因素。谵妄的发生是易感人群在促发因素诱导下出现的结果。目前对于术后谵妄达成的共识主要有三个方面：术前对患者的认知功能进行筛查；避免使用致谵妄的药物；采取非药物的措施进行干预。

本研究探讨了指南中列为谵妄危险因素的7类药物与术后谵妄和认知功能之间的关联：（1）院前用药与术后谵妄（2）住院期间的术后用药与术后谵妄 (3)住院期间的术后用药与术后1月的认知功能。研究发现术后使用苯二氮卓类药物与术后谵妄风险增加相关，但并未发现住院期间及术后用药与1个月后认知功能降低之间具有相关性。术后避免使用苯二氮卓类药物可减少谵妄，但并未发现术前服用苯二氮卓类药物与术后谵妄之间的相关性，这可能是由于术前服用苯二氮卓类药物患者数量较少所致。我们下一步应在术前长期、经常使用苯二氮卓类药物的老年群体中，进一步进行研究。

在老年患者术后管理中，为减少谵妄的发生，可利用非药物方法减少焦虑感(如下床活动)或改善睡眠(如夜间佩戴耳塞和/或眼罩)，尽量减少苯二氮卓类药物的应用。当这些非药物干预措施捆绑在一起时，谵妄就会减少。最近的术后谵妄指南强烈建议在接受大手术的老年患者中不要使用苯二氮类药物或抗精神病药物。尽管阿片类药物和术后谵妄之间的关系需要进一步研究，但应该考虑ERAS方案中使用非阿片类药物干预来控制疼痛的潜在益处。

翻译：马子夜

点评：宁慧杰

原文：Duprey MS, Devlin JW, Griffith JL, Travison TG, Briesacher BA, Jones R, Saczynski JS, Schmitt EM, Gou Y, Marcantonio ER, Inouye SK. Association Between Perioperative Medication Use and Postoperative Delirium and Cognition in Older Adults Undergoing Elective Noncardiac Surgery. Anesth Analg. 2022 Jun 1;134(6):1154-1163. doi: 10.1213/ANE.0000000000005959. Epub 2022 Feb 24. PMID: 35202006; PMCID: PMC9124692.

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